靶向抗腫瘤藥物Dasatinib的合成工藝及其類似物的設(shè)計(jì)合成與活性研究.pdf

1、腫瘤一直嚴(yán)重威脅著人類生命，盡管在診斷和治療水平有很大進(jìn)步，但很多腫瘤生存率仍然處于較低的水平。傳統(tǒng)的腫瘤治療方法包括外科手術(shù)治療、放射治療、化療、內(nèi)分泌治療等。這些傳統(tǒng)腫瘤的治療模式，盡管使幾種類型實(shí)體腫瘤的生存率有所提高，但治療出現(xiàn)相關(guān)的毒副作用和耐藥性等一直是死亡率不能降低的主要原因，因此，急需發(fā)展新的更有效的治療手段以改進(jìn)患者的生存率。近年來隨著分子生物學(xué)、腫瘤相關(guān)學(xué)科等的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)某些與腫瘤細(xì)胞分化增殖相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通

2、路的關(guān)鍵酶可作為藥物篩選靶點(diǎn)，基于這些靶點(diǎn)的藥物具有高效、低毒、特異性強(qiáng)等特點(diǎn)。Imatinib，由Novartis公司研發(fā)，于2001年5月在尚未完成Ⅲ期臨床就被FDA批準(zhǔn)提前上市，用于治療費(fèi)城染色體呈陽性的慢性髓性白血?。–ML）。Imatinib作為第一個(gè)在了解腫瘤的病因后合理設(shè)計(jì)開發(fā)的小分子蛋白激酶抑制劑，揭開了以導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的激酶為靶點(diǎn)的藥物開發(fā)的序幕。
　　 本課題對(duì)CML及其小分子蛋白激酶抑制劑研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，通

3、過3條不同的路線對(duì)新型酪氨酸激酶抑制劑Dasatinib進(jìn)行了合成，并進(jìn)行了工藝摸索，其中路線Ⅱ?qū)衔?-氯-N-（2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺的合成方法未見文獻(xiàn)報(bào)道，并比較得出適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線Ⅲ即以2-氯-6-甲基苯胺為起始原料，經(jīng)成酰胺，環(huán)合，與2-甲基-4，6-二氯嘧啶親核取代，最終與羥乙基哌嗪反應(yīng)得到Dasatinib，總收率達(dá)到47.7％。
　　 在實(shí)驗(yàn)室前期工作的基礎(chǔ)上，我們以Dasatinib作為先

4、導(dǎo)化合物，基于Dasatinib的構(gòu)效關(guān)系，運(yùn)用增環(huán)原理和拼合原理等藥物設(shè)計(jì)的基本方法，合理設(shè)計(jì)并合成出具有4-氨基喹唑啉基苯并[b]噻吩類母核的化合物和嘧啶基苯并[b]噻吩類化合物。目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)MS、H-NMR、13C-NMR確證，所設(shè)計(jì)合成的12個(gè)目標(biāo)化合物均為見文獻(xiàn)報(bào)道。
　　 對(duì)所合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行了初步的活性研究，經(jīng)過體外抗腫瘤活性測(cè)試：Ⅰ系列6個(gè)目標(biāo)化合物中有5個(gè)化合物能夠顯著抑制人慢性髓性細(xì)胞白血病細(xì)胞系細(xì)胞

5、株（K562）、人髓性白血病細(xì)胞體系細(xì)胞株（U937），且抑制活性均超過了陽性對(duì)照藥Dasatinib。其中，化合物Ⅰ-2、Ⅰ-4、Ⅰ-6對(duì)倆個(gè)細(xì)胞株的抑制活性較強(qiáng)，可作進(jìn)一步酶活性以及體內(nèi)活性篩選研究。Ⅱ系列6個(gè)目標(biāo)化合物中有4個(gè)化合物能夠顯著抑制K562、U937，其中Ⅱ-3、Ⅱ-4、Ⅱ-5對(duì)K562和U937的抑制活性與陽性對(duì)照藥Dasatinib活性相當(dāng)。Ⅱ系列化合物基本保持了與陽性對(duì)照藥相當(dāng)?shù)幕钚?，而Ⅰ系列除?Ⅰ化合物的抑制