α-氨基酰胺類Na+通道阻斷劑對(duì)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛作用研究.pdf

1、神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，是臨床治療的一大難題。大量研究表明，神經(jīng)病理性疼痛與電壓門控型鈉離子通道（voltage-gated sodium channel，VGSC）興奮性異常密切相關(guān);阻斷鈉離子通道可顯著減輕神經(jīng)病理性疼痛，并且鎮(zhèn)痛作用不易產(chǎn)生耐受，不導(dǎo)致藥物依賴，因此鈉離子通道阻斷劑已經(jīng)成為神經(jīng)病理性痛治療藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。然而，現(xiàn)有的鈉離子通道阻斷劑對(duì)不同亞型的鈉離子通道選擇性較差，易導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生

2、。因此，開發(fā)新一代選擇性鈉離子通道阻斷劑是目前研究的重點(diǎn)。
　　Ralfinamide(NW-1029)是由意大利Newron公司研發(fā)的口服α-氨基酰胺類化合物，離體實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Ralfinamide可阻斷Nav1.7通道，其作用強(qiáng)度約為利多卡因的27倍，卡馬西平的48倍。在大鼠坐骨神經(jīng)壓迫性損傷模型(chronic constriction injury，CCI)）和弗氏佐劑(complete Freund'sadjuvant，

3、CFA)所致慢性炎性痛模型上，表現(xiàn)出強(qiáng)效長(zhǎng)效的鎮(zhèn)痛作用。在二期臨床試驗(yàn)中，口服Ralfinamide80-320 mg/天，可有效緩解帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛等中重度神經(jīng)病理性疼痛并改善相關(guān)的睡眠障礙，且320 mg/天劑量下，耐受性良好，無(wú)明顯不良反應(yīng)。然而，在適應(yīng)癥限定于神經(jīng)性腰背部疼痛（neuropathic low back pain，NLBP）的三期臨床試驗(yàn)中，Ralfinamide的鎮(zhèn)痛作用與安慰劑相比無(wú)明顯區(qū)別。

4、通過(guò)對(duì)上述結(jié)果的分析，我們推測(cè)該化合物對(duì)不同類型疼痛的作用可能不一致。因此，本研究在多種病理性疼痛模型上進(jìn)一步評(píng)價(jià)了Ralfinamide的鎮(zhèn)痛作用，并在此基礎(chǔ)上對(duì)其衍生物進(jìn)行了比較研究。
　　研究目的:
　　系統(tǒng)評(píng)價(jià)Na+通道阻斷劑Ralfinamide及其衍生物的鎮(zhèn)痛作用，并對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行初步評(píng)價(jià)。
　　研究方法:
　　(1)在小鼠熱板和醋酸扭體模型上觀察Ralfinamide及其衍生物對(duì)急性疼痛的鎮(zhèn)痛作用;

5、(2)在大、小鼠坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷(spared nerveinjury， SNI)模型，大鼠CCI模型上觀察Ralfinamide及其衍生物對(duì)外傷所致神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛作用;(3)在小鼠紫杉醇、奧沙利鉑所致外周神經(jīng)損傷模型上觀察Ralfinamide及其衍生物的鎮(zhèn)痛作用;(4)在小鼠CFA所致炎性痛模型上觀察Ralfinamide及其衍生物對(duì)慢性炎性痛的鎮(zhèn)痛作用;(5)觀察Ralfinamide及其衍生物對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)的影響;(

6、6)觀察Ralfinamide及其衍生物對(duì)麻醉大鼠血壓和心率的影響。
　　研究結(jié)果:
　　(1)Ralfinamide(40 mg/kg,p.o.),ZBH-ZP-21(40 mg/kg,p.o.),ZBH-ZP-42（40 mg/kg，p.o.）在給藥后2h對(duì)小鼠熱板潛伏期和醋酸扭體反應(yīng)無(wú)顯著影響;(2) Ralfinamide（5-20 mg/kg，p.o.），ZBH-ZP-21(1.25-10.0mg/kg，p.o.)

7、，ZBH-ZP-42（0.1-10.0 mg/kg，p.o.）在SNI所致小鼠神經(jīng)痛模型上，劑量依賴性地減弱機(jī)械痛覺超敏，給藥后60 min起效，高劑量有效時(shí)間超過(guò)5h，最大鎮(zhèn)痛效能約為60～80％;(3) Ralfinamide(5-20 mg/kg，p.o.)，ZBH-ZP-21（1.25-10.0 mg/kg，p.o.）劑量依賴性地抑制紫杉醇所致小鼠神經(jīng)痛，給藥后60min起效，高劑量組有效時(shí)間超過(guò)5h，最大鎮(zhèn)痛效能分別為58.8

8、％和59.6％;(6) Ralfinamide（5-20 mg/kg，p.o.）劑量依賴性地抑制奧沙利鉑所致小鼠神經(jīng)病理性痛，給藥后60 min起效，高劑量有效時(shí)間超過(guò)5h，最大鎮(zhèn)痛效能為53.7％;(7) Ralfinamide（40 mg/kg，p.o.），ZBH-ZP-21(20 mg/kg，p.o.)，ZBH-ZP-42(10 mg/kg，p.o.)顯著抑制小鼠CFA所致慢性炎性痛，但鎮(zhèn)痛效能低(8.7～15.8％);(8) R

9、alfinamide(10 mg/kg, p.o.),ZBH-ZP-21(20 mg/kg, p.o.),ZBH-ZP-42(20 mg/kg,p.o.)顯著抑制大鼠SNI所致神經(jīng)病理性痛;(9) Ralfinamide(10 mg/kg，p.o.)顯著抑制大鼠CCI所致神經(jīng)病理性痛;(10) Ralfinamide(20-80 mg/kg，p.o.), ZBH-ZP-21(20-80 mg/kg, p.o.),ZBH-ZP-42(20