石杉?jí)A甲溶致液晶制劑的研究.pdf

1、阿爾茨海默癥(簡(jiǎn)稱AD)是一種潛伏期長(zhǎng)、起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上癥狀主要表現(xiàn)為記憶障礙，認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力受損，人格行為改變的全面性癡呆。通常發(fā)病于老年人群體，是當(dāng)今世界上威脅老年人身體健康的一個(gè)重要因素。目前研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致 AD的主要原因是神經(jīng)細(xì)胞的損失或退化，特征性病理改變?yōu)榈矸蹣影邏K和神經(jīng)纖維纏結(jié)[1]。
　　石杉?jí)A甲(Huperzine-A)是1986年由我國(guó)科學(xué)家首次從中國(guó)石杉科植物蛇足石杉所提取的倍

2、半萜天然生物堿，是一種可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChE)，常用來緩解疼痛、解毒以及緩解腫脹。石杉?jí)A甲能有效穿過血腦屏障，在治療AD、改善記憶和認(rèn)知的作用等方面具有顯著療效[2]。目前市售的石杉?jí)A甲制劑有片劑、膠囊劑和(肌肉內(nèi))注射劑等劑型。片劑及膠囊劑均在體內(nèi)消除較快，而注射劑經(jīng)肌肉注射會(huì)造成一定疼痛感，患者順應(yīng)性差，且市售制劑均需每日給藥，認(rèn)知記憶障礙的患者會(huì)難以按時(shí)服用或注射。
　　為了延長(zhǎng)藥物在給藥部位的滯留性，減少給藥次

3、數(shù)提高患者順應(yīng)性，提高藥物的生物利用度達(dá)到緩釋及局部給藥的目的，本課題制備研究了石杉?jí)A甲(Huperzine-A)溶致液晶制劑，即是以高純度二油酸甘油酯(GDO)和大豆磷脂(SPC)作為液晶材料、少量無水乙醇作為溶劑、石杉?jí)A甲作為主藥，研制出石杉?jí)A甲溶致液晶制劑。
　　采用勻速旋轉(zhuǎn)混合法制備石杉?jí)A甲溶致液晶制劑，通過抗稀散性初步篩選處方組成范圍，通過通針性實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步縮小其處方中各成分的適宜濃度范圍，再通過流變學(xué)來進(jìn)行其注射性能的考

4、察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)石杉?jí)A甲溶致液晶制劑和空白溶致液晶制劑其注射性能良好。
　　通過偏光顯微鏡對(duì)不同SPC和GDO比例的石杉?jí)A甲溶致液晶制劑進(jìn)行剛吸水、吸水溶脹一天及充分溶脹后三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的偏光紋理的觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同SPC和GDO比例的石杉?jí)A甲溶致液晶制劑其偏光紋理并不相同，具有一系列的相變化行為。
　　建立石杉?jí)A甲溶致液晶制劑含量測(cè)定的方法，采用高效液相色譜法測(cè)定藥物含量，通過精密度試驗(yàn)、重復(fù)性試驗(yàn)以及回收率試驗(yàn)檢測(cè)，顯示該檢測(cè)方

5、法精密度好，方法測(cè)定結(jié)果符合規(guī)定。
　　體外釋放實(shí)驗(yàn)采取pH7.4磷酸鹽緩沖液（PBS7.4溶液）作為制劑溶出的釋放介質(zhì)進(jìn)行無膜釋放，結(jié)果表明:SPC:GDO=70:30時(shí)的石杉?jí)A甲溶致液晶制劑在168小時(shí)體外累積釋放率可達(dá)93.29％。具有一定的緩釋作用，釋放曲線符合 Ritger-Peppas模型:LnQ=0.50984Lnt-1.0289，r2=0.98771，特征指數(shù)n=0.50269，即0.45

6、制為non-Fick擴(kuò)散，則藥物釋放是由于藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕的共同作用，其他不同SPC和GDO比例的石杉?jí)A甲溶致液晶制劑其釋放機(jī)制也符合Ritger-Peppas模型，n≤0.45，機(jī)制應(yīng)為Fick擴(kuò)散，說明體外釋放只有單純的藥物擴(kuò)散作用。
　　通過影響因素試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，對(duì)制劑進(jìn)行初步穩(wěn)定性考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明高溫、光照及高濕對(duì)于石杉?jí)A甲溶致液晶制劑的穩(wěn)定性影響很大，所以試劑應(yīng)避光低溫密封保存，而長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果則表明在3