鹽酸賽洛唑啉溫敏凝膠的制備及體外透皮吸收特性研究.pdf

1、目的：鼻腔給藥系統(tǒng)是指通過鼻腔內(nèi)給藥，經(jīng)由鼻黏膜吸收而發(fā)揮預(yù)防和治療作用的新型給藥系統(tǒng)。鼻腔給藥通常用來治療鼻炎、感冒等各種鼻部疾病。同時(shí)，鼻腔給藥時(shí)藥物可透過血腦屏障而入腦，對于部分藥物來說可代替注射給藥途徑。
　　鹽酸賽洛唑啉（Xylometazoline hydrochloride，XLZL）為咪唑啉類衍生物，是一種有效的鼻腔局部血管收縮劑，可直接作用于鼻黏膜α-腎上腺素能受體，產(chǎn)生血管收縮作用，從而減少血流量和鼻充血，具有

2、速效、通氣快、作用持久、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)。其普通滴鼻液使用時(shí)容易被纖毛清除掉，藥液在鼻黏膜的滯留時(shí)間較短，藥液流失，導(dǎo)致藥效差，而在多次用藥過程中滴鼻液難免流到咽部，刺激咽部黏膜，出現(xiàn)口腔干燥、咽干、咽痛等癥狀，使患者用藥的依從性降低。因此，有必要研究一種新型的鼻用制劑，在一定程度上克服普通滴鼻液的不足之處。
　　鼻用溫敏型原位凝膠（Nasal in-situ gel）是指在低溫情況下為溶液狀態(tài)，當(dāng)作用于機(jī)體后，在鼻腔內(nèi)溫度（32

3、～34℃）下發(fā)生相轉(zhuǎn)變，成為半固體的凝膠狀態(tài)，可較長時(shí)間粘附于黏膜，延長藥物滯留時(shí)間，有利于藥物充分吸收，具有緩控釋的特點(diǎn)，因此可實(shí)現(xiàn)長期釋藥，提高藥物的生物利用度。
　　因此，本研究以鹽酸賽洛唑啉為模型藥物，制備具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的鼻用溫敏凝膠制劑。為提高凝膠的經(jīng)皮滲透特性，通過透皮吸收實(shí)驗(yàn)初步篩選促透效果良好的溶劑、促透劑及凝膠基質(zhì)；通過正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以膠凝溫度為指標(biāo)，對溫敏凝膠的處方進(jìn)行優(yōu)化篩選，最后建立溫敏凝膠中鹽酸賽洛唑

4、啉含量高效液相測定方法、進(jìn)行穩(wěn)定性考察和透皮吸收實(shí)驗(yàn)。
　　方法：建立透皮接收液中鹽酸賽洛唑啉含量測定方法。通過波長掃描，將具有最大吸收峰處265nm波長定為鹽酸賽洛唑啉的檢測波長，采用紫外分光度法進(jìn)行含量測定。
　　采用Franz擴(kuò)散池進(jìn)行鹽酸賽洛唑啉的體外透皮實(shí)驗(yàn)，以累積透過量、穩(wěn)態(tài)透皮速率常數(shù)及增滲比等為指標(biāo)，考察不同溶劑、不同促透劑及凝膠基質(zhì)的對鹽酸賽洛唑啉的促透作用，初步篩選出具有良好促透效果的凝膠處方。
　

5、　采用“冷法”制備含1％鹽酸賽洛唑啉溫敏凝膠及不含藥的空白凝膠；對處方中P407、P188及甘油等進(jìn)行單因素考察，初步確定對凝膠膠凝溫度影響較大的幾個(gè)因素的濃度范圍，用正交實(shí)驗(yàn)篩選最佳處方。按最優(yōu)處方制備3批溫敏凝膠進(jìn)行驗(yàn)證，并建立溫敏凝膠的高效液相檢測方法控制制劑的藥物含量。
　　在制備好的鹽酸賽洛唑啉溫敏凝膠中加入當(dāng)歸揮發(fā)油及當(dāng)歸揮發(fā)油包合物進(jìn)行透皮吸收實(shí)驗(yàn)，篩選出促透效果更好的促透劑，制備具有最適宜溫度的鼻用溫敏凝膠制劑；考

6、察溫度、光照及貯存條件等因素對凝膠的穩(wěn)定性的影響。
　　結(jié)果：透皮接收液中鹽酸賽洛唑啉紫外檢測方法的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為：A=0.9973C+0.009（r=0.9997，n=3），鹽酸賽洛唑啉濃度在0.25~0.8mg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，該方法專屬性強(qiáng)，操作簡便快捷，結(jié)果準(zhǔn)確可靠。
　　鹽酸賽洛唑啉的體外透皮實(shí)驗(yàn)研究表明，不同濃度的氮酮、薄荷油、當(dāng)歸揮發(fā)油及當(dāng)歸揮發(fā)油包合物均對鹽酸賽洛唑啉有一定的促透作用。尤其以1%當(dāng)

7、歸揮發(fā)油及其包合物對鹽酸賽洛唑啉促透效果更好，其24h累積滲透量，分別為10486.3μg·cm-2和8916.3μg·cm-2，透皮速度常數(shù)分別為433.95μg·cm-2·h-1和366.2μg·cm-2·h-1，與不加促透劑的鹽酸賽洛唑啉的增滲比分別為3.33和2.81。
　　根據(jù)單因素考察和正交設(shè)計(jì)優(yōu)化的凝膠處方為：18%P407，6%P188，2.5%甘油，所制得的凝膠平均膠凝溫度為32.9℃，RSD為1.8%；對制備的

8、凝膠進(jìn)行3次含量測定，平均含量為9.54 mg·mL-1，RSD為1.15%，對凝膠的透皮特性進(jìn)行考察，其中包合的當(dāng)歸揮發(fā)油顯示出良好的促透效果。
　　穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明，鹽酸賽洛唑啉溫敏凝膠在常溫保存下，外觀、含量均無顯著變化。
　　結(jié)論：本實(shí)驗(yàn)建立的透皮接收液中鹽酸賽洛唑啉紫外檢測方法專屬性好，操作簡便；體外透皮實(shí)驗(yàn)顯示，鹽酸賽洛唑啉以被動方式透過皮膚，且呈濃度依賴性，氮酮、薄荷油、當(dāng)歸揮發(fā)油三種促透劑中，以1%當(dāng)歸揮發(fā)油溶