不同轉(zhuǎn)移潛能癌癥細胞系的脂組學研究.pdf

1、癌癥是嚴重危害人類生命健康和造成人類死亡的主要疾病。胃癌、乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌都是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，有很高的發(fā)病率和死亡率。其中，肺癌和乳腺癌的癌癥發(fā)病率和死亡率在男性和女性中分別位居第一，胃癌和結(jié)直腸癌在男性和女性中的癌癥發(fā)病率均居前五位。轉(zhuǎn)移是以上四種癌癥的重要特征和導致患者死亡的主要原因。然而，各癌癥發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移的分子機制仍然不是很清楚。因此，闡明與各癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子機制、尋找各癌癥轉(zhuǎn)移的特異生物分子和干預癌癥轉(zhuǎn)移

2、的靶向治療分子是當前癌癥基礎研究領(lǐng)域的重點和亟待解決的問題。
　　隨著脂組學理論和技術(shù)的不斷完善，大量研究證據(jù)表明脂質(zhì)代謝異常與癌癥的發(fā)生發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)，基于脂質(zhì)代謝異常與癌癥發(fā)生機制的研究也越來越受到重視。為了闡明與胃癌、乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的脂質(zhì)輪廓變化，分別以遺傳背景相似而轉(zhuǎn)移潛能不同的3個胃癌細胞系、3個乳腺癌細胞系、2個肺癌細胞系、2個結(jié)直腸癌細胞系構(gòu)建了胃癌轉(zhuǎn)移細胞模型、乳腺癌轉(zhuǎn)移細胞模型、肺癌轉(zhuǎn)移細胞模

3、型和結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移細胞模型，四個癌癥轉(zhuǎn)移模型間的細胞由于組織起源不同而遺傳背景有差異。運用非靶向鳥槍脂組學方法對10個細胞系中的三大類脂質(zhì)，包括鞘脂類、甘油磷脂類和甘油酯類，分別在正離子和負離子模式下用子離子掃描和中性丟失掃描進行全面的脂質(zhì)輪廓分析。所得數(shù)據(jù)經(jīng)歸一化后，用單變量分析和多元統(tǒng)計分析方法進行比較脂組學分析。
　　最后，10個細胞系共鑒定到2217個脂質(zhì)分子。對四種不同組織起源的癌癥細胞系進行比較脂組學分析，得到433個差

4、異脂質(zhì)分子，分層聚類分析(HCA)結(jié)果顯示四種不同組織起源的癌癥細胞系明顯分類聚集。此外，脂質(zhì)種類和脂肪酸側(cè)鏈的相對定量結(jié)果顯示兩個肺癌細胞系A549和NCI-H1299的PE含量明顯低于胃、乳腺和結(jié)直腸癌細胞系以及有C22∶6(DHA)脂肪酸側(cè)鏈的缺失表達。分別對各個癌癥轉(zhuǎn)移細胞模型中不同轉(zhuǎn)移潛能的癌癥細胞系進行比較脂組學分析，在胃癌轉(zhuǎn)移細胞模型、乳腺癌轉(zhuǎn)移細胞模型、肺癌轉(zhuǎn)移細胞模型和結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移細胞模型中分別鑒定到105種、110種

5、、144種和73種與癌癥細胞系轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)的差異脂質(zhì)分子。分層聚類分析(HCA)、主成分分析(PCA)和偏最小二乘法-判別分析(PLS-DA)結(jié)果顯示除了三個不同轉(zhuǎn)移潛能的乳腺癌細胞系有部分重疊外，其余模型中不同轉(zhuǎn)移潛能的癌癥細胞系都能明顯分開。與各癌癥轉(zhuǎn)移潛能增加有關(guān)的主要鞘脂代謝異常包括CerP水平在胃癌中降低，HexCer水平在乳腺癌和肺癌中升高而在結(jié)直腸癌中降低，Cer水平在肺癌中升高。主要的甘油磷脂代謝異常包括胃癌中PE、PA

6、、PI水平升高和LPC水平降低，結(jié)直腸癌中大多數(shù)甘油磷脂水平都降低。主要脂肪酸代謝異常包括C16∶0和C18∶1水平在乳腺癌和結(jié)直腸癌中都降低，C16∶1水平在胃癌中升高，多不飽和脂肪酸水平在胃癌和結(jié)直腸癌中逐漸減少，在乳腺癌和肺癌中逐漸升高。
　　本研究表明:
　　1.不同組織起源的癌癥細胞系的脂質(zhì)組成有很大的差異，這對研究疾病在不同組織器官中的發(fā)病機理有重要意義，鑒定到的差異脂質(zhì)分子還可以作為潛在的組織細胞特異性標志分子