阿立哌唑治療抗精神病藥物所致高催乳素血癥的最佳血藥濃度研究.pdf

1、目的：抗精神病藥物大多會(huì)引起患者催乳素（PRL）升高，造成高催乳素血癥，其癥狀為女性會(huì)出現(xiàn)泌乳、多毛、骨質(zhì)疏松、月經(jīng)周期紊亂，甚至閉經(jīng)不育等，男性則會(huì)出現(xiàn)乳房發(fā)育、泌乳、陽萎、精子發(fā)育障礙導(dǎo)致不孕等。這些不良反應(yīng)降低了患者的服藥依從性嚴(yán)重影響了精神疾病的有效治愈率。
　　多巴胺（DA）是催乳素的主要抑制因子，DA與細(xì)胞膜上的多巴胺D2受體（D2R）結(jié)合，激活抑制PRL的基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制PRL的分泌。阿立哌唑作為第3代非典型抗精神

2、病藥物，同時(shí)具有多巴胺D2R部分激動(dòng)功能，經(jīng)國內(nèi)外研究報(bào)道阿立哌唑可輔助治療抗精神病藥物所引起的高催乳素血癥，但目前還沒有報(bào)道有關(guān)聯(lián)合阿立哌唑用藥的精準(zhǔn)劑量，既能治療精神病又能有效減少其他抗精神病藥物帶來的副作用——高催乳素血癥。鑒于此，結(jié)合DA及其D2R的血含量變化及PRL的下降幅度，本課題擬探索能達(dá)到高效治療的阿立哌唑的最佳血藥濃度。
　　該課題旨在充分發(fā)揮精神科藥物的治療作用的同時(shí)，最大幅度減少藥物的副作用，為患者制訂合理的

3、給藥方案，為臨床醫(yī)師調(diào)整用藥方案提供科學(xué)依據(jù)，從而大大提高精神病患者的生活質(zhì)量。
　　方法：
　　1、實(shí)驗(yàn)過程：將年齡18歲至60歲之間，PRL>60ng/mL，正在穩(wěn)定服用治療或維持劑量的抗精神病藥物的女性精神病患者，按照隨機(jī)分組原則分成聯(lián)合服用阿立哌唑5mg/d(第一組)和10 mg/d(第二組)，2個(gè)劑量組，療程4周。分別在治療前和治療第4周末測(cè)定PRL、DA和多巴胺D2R水平；在第4周末測(cè)定阿立哌唑血藥濃度。

4、　　2、 DA測(cè)定方法：應(yīng)用ELISA雙抗體夾心法測(cè)定患者血清中的DA水平，并通過標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣品中人DA濃度。
　　3、多巴胺 D2R測(cè)定方法：通過淋巴細(xì)胞分離液分離患者外周血單個(gè)核細(xì)胞，然后通過細(xì)胞裂解液提取出全細(xì)胞蛋白，BCA法蛋白定量后，應(yīng)用ELISA雙抗體夾心法測(cè)定標(biāo)本中人多巴胺D2R水平，并通過標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣品中人多巴胺D2R濃度。
　　4、 PRL測(cè)定方法：通過化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，測(cè)定得出患者血清中的PRL濃度

5、。
　　5、阿立哌唑血藥濃度測(cè)定方法：取1000μl血清經(jīng)過兩步萃取提純后，通過高效液相色譜分析儀測(cè)定被測(cè)物質(zhì)色譜峰與內(nèi)標(biāo)色譜峰的峰高比，由標(biāo)準(zhǔn)曲線求得各樣本阿立哌唑血藥濃度。
　　結(jié)果：
　　1、第一組和第二組患者在經(jīng)過4周聯(lián)用阿立哌唑治療后，其DA濃度無論是治療前后，還是兩組間比較都沒有顯著性差異；但多巴胺 D2R濃度無論是治療前后（統(tǒng)計(jì)結(jié)果分別是 t=-5.758，P=0.000和 t=-5.311， P=0.0

6、00），還是兩組間比較（t=8.806，P=0.003）均有顯著性差異。
　　2、第一組和第二組經(jīng)過4周聯(lián)用阿立哌唑治療后，其PRL濃度均呈顯著下降趨勢(shì)，與治療前相比，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（統(tǒng)計(jì)結(jié)果分別是t=7.741， P=0.000和t=10.896, P=0.000）；但是治療4周后，第一組和第二組之間PRL的濃度沒有顯著性差異變化。
　　3、第一組的阿立哌唑血藥濃度為37.16±11.79ng/mL，第二組的阿立哌唑血藥濃

7、度為123.51±32.48ng/mL，兩實(shí)驗(yàn)組阿立哌唑血藥濃度的比較，有非常顯著性差異（t=-9.714，P=0.000）。
　　4、第一組中第三名和第八名受試者的PRL在治療前后沒有明顯變化，將其阿立哌唑劑量增加到7.5mg/d，4周后檢測(cè)，其血藥濃度為34.10 ng/mL和49.82ng/mL，其 PRL濃度均呈大幅下降趨勢(shì)。繼續(xù)增加給藥量到10mg/d，4周后檢測(cè)其 PRL濃度均呈現(xiàn)持續(xù)緩慢下降趨勢(shì)，同時(shí)，阿立哌唑血藥濃

8、度上升為67.80 ng/mL和102.65 ng/mL。課題組認(rèn)為有必要對(duì)第一組阿立哌唑濃度的范圍進(jìn)行修正，即排除第三名和第八名受試者在服用劑量5mg/d時(shí)的濃度值，改服用劑量7.5mg/d時(shí)的阿立哌唑濃度值，這樣阿立哌唑的血藥濃度范圍是40.93±7.01ng/mL。
　　結(jié)論：
　　1、無論是5mg/d阿立哌唑受試組還是10 mg/d受試組都促進(jìn)了多巴胺D2R的表達(dá)，抑制了患者體內(nèi)PRL的合成與分泌。
　　2、5