基于基因表達(dá)譜及序列特征的轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系挖掘.pdf

1、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控在生物體中廣泛存在,并對(duì)生物體行使正常的生理功能起著至關(guān)重要的作用。對(duì)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行研究,有助于增進(jìn)人們對(duì)生物系統(tǒng)特征的了解。實(shí)驗(yàn)技術(shù)的進(jìn)步,尤其是包括微陣列芯片技術(shù)在內(nèi)的高通量實(shí)驗(yàn)的廣泛開展,使得生物學(xué)數(shù)據(jù)海量涌現(xiàn)。利用微陣列等高通量數(shù)據(jù)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系挖掘的生物信息學(xué)方法研究,也逐漸得到了學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。
　　然而,目前眾多的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的生物信息學(xué)研究,仍然存在以下多個(gè)問題:相當(dāng)一部分工作是圍繞著某一個(gè)具體的

2、生理、病理問題,設(shè)計(jì)有針對(duì)性的濕實(shí)驗(yàn),再對(duì)得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘,這類方法缺少推廣性;而另外一些宏觀層次的工作往往引入了復(fù)雜的模型,沒有對(duì)基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)本身特征或性質(zhì)進(jìn)行進(jìn)一步的提取和挖掘;還有一些工作對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系元的序列特征進(jìn)行了分析,但只考慮了已知的模式或特征結(jié)構(gòu),在數(shù)據(jù)挖掘方面具有一定的偏性;另外一些工作使用了基于微陣列或染色質(zhì)免疫共沉淀芯片等數(shù)據(jù)所得到的轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系強(qiáng)度,但由于這些數(shù)據(jù)本身敏感性的問題,具有較大誤差。
　

3、　為了解決上述問題,本文基于基因微陣列表達(dá)譜及序列特征就轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系挖掘方法展開研究,并取得了如下成果:
　　首先,利用微陣列表達(dá)譜進(jìn)行調(diào)控關(guān)系挖掘的新參數(shù)體系的構(gòu)建。從微陣列所表示的基因表達(dá)水平出發(fā),引入及提出包括表達(dá)譜相關(guān)性、動(dòng)態(tài)變化范圍,以及表達(dá)水平矢量等多種參數(shù)或方法,描述了轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系元表達(dá)水平相似度、動(dòng)態(tài)變化范圍差異、統(tǒng)計(jì)性質(zhì)差異、各條件下表達(dá)水平的一致性程度等特性,用以進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系分析。結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子與靶基因的功能

4、共注釋分析,衡量轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系元功能一致性,提高模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度。在此基礎(chǔ)上,使用貝葉斯模型對(duì)幾組參數(shù)進(jìn)行整合,以獲得轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系的存在概率。同時(shí),為增強(qiáng)預(yù)測(cè)的效能和可信度,提出了聯(lián)合似然比來描述成對(duì)參數(shù)的性質(zhì)。利用時(shí)序微陣列數(shù)據(jù)中所體現(xiàn)的擾動(dòng)的時(shí)延特性,選取合適的參數(shù),輔助判定轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系方向性,從而得到了完整的轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系,為準(zhǔn)確構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)打下基礎(chǔ)。
　　其次,提出了微陣列表達(dá)譜特征的無監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)與優(yōu)化方法。參數(shù)化的學(xué)習(xí)

5、,固然可以給出直觀的參數(shù),便于后續(xù)的分析研究。但是將高維的微陣列數(shù)據(jù)進(jìn)行參數(shù)化提取信息,可能會(huì)導(dǎo)致信息損失,或產(chǎn)生先入為主的偏性。另一方面,微陣列數(shù)據(jù)中包含的大量噪聲也會(huì)對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系挖掘帶來負(fù)面影響。有鑒于此，以無監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)降維算法,代替經(jīng)驗(yàn)的參數(shù)選擇,提取有代表性的表達(dá)量信息,并排除干擾信息影響,進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系的挖掘。定義了轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系對(duì)的表達(dá)模式參數(shù),通過非負(fù)矩陣分解以及主成分分析來提取表達(dá)水平的主要特征,提高了轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系

6、預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率。
　　第三，提出調(diào)控關(guān)系元序列特征的無偏提取方法。受微陣列表達(dá)譜原理的局限,某些隨條件或時(shí)序變化較小的基因所參與的轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系難以通過分析微陣列表達(dá)譜數(shù)據(jù)而獲得。因此,對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系元的序列特征進(jìn)行考察是很有必要的。利用氨基酸序列的特征,結(jié)合數(shù)學(xué)降維算法,提取轉(zhuǎn)錄調(diào)控元的序列特征。結(jié)合先驗(yàn)知識(shí),通過機(jī)器學(xué)習(xí)方法訓(xùn)練模型參數(shù),提出尋找轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系元的特征序列的無偏提取方法。同時(shí)還使用空間向量作為特征序列的數(shù)學(xué)表示方法,

7、構(gòu)建合適的模型,將序列特征與轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系存在與否聯(lián)系起來。結(jié)果表明基于序列進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系挖掘是可行的。進(jìn)一步的分析證明,不同的特征選取方法與聚類方法,對(duì)結(jié)果的影響不大。通過進(jìn)一步改進(jìn)特征提取方法,可以得到更為理想的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度?？傊?使用序列信息構(gòu)建的向量空間模型可以較為有效地預(yù)測(cè)出轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系的存在。該方法具有其重要性和可行性,與基于微陣列進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系的方法可以互為補(bǔ)充和參照。
　　不同于其它通過全局計(jì)算微陣列表達(dá)譜的基因調(diào)

8、控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法,本文通過尋找多種參數(shù),輔以其它生物學(xué)知識(shí),挖掘轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系元與其表達(dá)譜之間的聯(lián)系,構(gòu)建較為精細(xì)而準(zhǔn)確的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。并結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子與靶基因無偏序列特征提取的方法,發(fā)展利用序列特征進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系預(yù)測(cè)的新方法。最終,建立了一套結(jié)合不同數(shù)據(jù)源、利用多種策略進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系挖掘的綜合性方法。這套方法可以在一定程度上避免或者減少現(xiàn)有方法的不足,提高轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系挖掘的靈敏性和覆蓋度,從而促進(jìn)對(duì)以基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)為代表的生化網(wǎng)絡(luò)乃至整個(gè)

9、生物學(xué)系統(tǒng)的了解。全文研究?jī)?nèi)容層層遞進(jìn),互為支撐。
　　本文的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)包括:利用微陣列表達(dá)譜進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系挖掘的新參數(shù)體系的構(gòu)建;微陣列表達(dá)譜特征的無監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)與優(yōu)化;轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系元序列特征的無偏提取。幾方面研究互相支持和補(bǔ)充,用于轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系的預(yù)測(cè)和挖掘。此外,從方法學(xué)研究來說,本研究具有較強(qiáng)的通用性和可拓展性。同時(shí),疾病的遺傳學(xué)檢驗(yàn)日益成為研究的熱點(diǎn),目前來看,微陣列是最適用于這一領(lǐng)域的分析手段。因此,所建立的這一系列快