抗高血壓藥物臨床試驗療效評價方法研究.pdf

1、目的： 探討生長模型在抗高血壓藥物臨床試驗療效評價中的應用和抗高血壓藥物降壓療效與中國人群血管緊張素轉化酶(ACE)基因(I/D)多態(tài)性的關系。 研究方法： 在應用系統(tǒng)文獻復習方法比較生物統(tǒng)計模型的優(yōu)缺點的基礎上，應用生長模型來評價患者應用抗高血壓藥物24小時動態(tài)血壓變化，并以基于生長模型方法和傳統(tǒng)方法計算的谷峰比率(T/P)來反映抗高血壓藥物的時間治療學理念。 應用meta分析法和實證研究分析抗高血壓藥

2、物降壓療效與中國人群ACE基因：I/D多態(tài)性的關系。 Meta研究由2人分別對所查文獻進行評價，按照文獻篩選標準逐一篩選，最后納入7篇符合條件的文獻，分為II、ID、DD三個組。引進多個相關效應量算法進行meta分析研究。 臨床試驗研究采用多中心，隨機，雙盲平行對照研究，隨機招募243名受試者隨機接受咪達普利或苯那普利治療共觀察8周，比較兩種藥物的降壓療效。采用聚合酶鏈式反應-限制性片斷長度多態(tài)性(PCR-RFLP)和等

3、位基因特異性PCR(ARMS-PCR)方法對ACE基因I/D進行基因分型(II、ID、DD)。 結果： (1)應用生長模型來評價患者應用抗高血壓藥物24h動態(tài)血壓變化，選擇模型：血壓=group(處理效應)+time(時間)+time2+time*group+e(誤差)，該模型擬合血壓生長軌跡曲線(AIC=17442.8 BIC=17450.2，x2=1049.59，P<.0001)，對整體血壓變化曲線在兩組別間是否存在

4、不均勻的斜率(變化率)的檢驗結果顯示，差異無統(tǒng)計學意義(F=0.93，P=0.34)，說明兩種藥物效應無差別。但是時間(包括一次項和二次項)的檢驗顯著(F=70.46，P=0.0001和F=8.82，P=0.003)，說明血壓的變化在不同的時間點變化不同，各個時間點是相關的。而time和group的交互作用不顯著(F=0.35，P=0.56)。 (2)傳統(tǒng)計算法計算谷峰比率結果：將24小時劃分為12個2小時時段，選擇每個時段血壓

5、下降均值的最大值為峰值，并以下次服藥前的最后1時段的血壓下降均值的最小值為谷值，該法比較合理。整體計算法顯示：收縮壓和舒張壓的谷峰比率分別為A組：49％和53％；B組：51％和70％。個體計算法顯示，收縮壓和舒張的谷峰比率(M±QR)分別為A組：21％±41％和20％±51％；B組：30％±55％和4％±63％。 (3)基于生長模型計算谷峰比率結果：整體計算法顯示：收縮壓和舒張壓的谷峰比率分別為A組：80％和64％；B組：93％

6、和63％。個體計算法顯示谷峰比率，其收縮壓和舒張的谷峰比率(M±QR)分別為A組：10％±71％和13％±90％；B組：34％±86％和23％±46％。 整體計算法計算的結果大于50％。 (4)meta研究結果：篩選具有可用結局信息并能進行Meta分析的7篇文獻，分為II、ID、DD三個組，研究效應指標為收縮壓和舒張壓的下降值，累計研究對象共計2589例，其中II組936例，ID組1089例，DD組564例。各項獨立研究

7、效應量方差同質(zhì)性檢驗，七個研究中的四個的差異有統(tǒng)計學意義。 假設效應量的方差同質(zhì)性條件下計算出來的綜合效應量的可信區(qū)間結果ID VS II:-0.02～(-0.07，0.10)，DD VS II：-0.06～(-0.05，0.16)，表明三種基因型之間的藥物效應無差異(O=3.94，P=0.98)。 假設效應量的方差不同質(zhì)性條件下計算出來的綜合效應量的可信區(qū)間結果ID VS II：-0.04～(-0.05，0.13)；D

8、D VS II：0.32～(0.21，0.42)，表明三種基因型之間的藥物效應，ID VS II之間差異無統(tǒng)計學意義，而DD VS II之間差異有統(tǒng)計學意義，三個基因型總的比較有差異(O=52.50，P=0.00)。 假設各個研究的效應量相互獨立的前提下計算出來的綜合效應量的可信區(qū)間結果表明三種基因型之間的藥物效應，ID VS II之間差異無統(tǒng)計學意義[0.07～(-0.02，0.17)]，而DD VS II之間差異有統(tǒng)計學意義

9、[0.37～(0.27，0.48)]。 (5) 臨床試驗結果：全部完成試驗的243例研究對象進行了基因型測定，其中ACE基因型為DD者有65人(26.75％)，II者有63人(25.92％)，ID者有115人(47.33％)；D等位基因頻率為50.41％，I等位基因頻率為49.59％，群體經(jīng)檢驗符合Hardy-Weinberg平衡。 研究終點不同基因型患者的收縮壓和舒張壓差異均有統(tǒng)計學意義(F=3.26，P=0.04和F

10、=3.19，P=0.04)。不同基因型對藥物療效的反應性有差異。在這三種基因型患者中，治療前后收縮壓和舒張壓下降值的差異均有統(tǒng)計學意義(F=260.72，P=0.00和F=25.26，P=0.00)。 結論： 1、生長模型可用于抗高血壓藥物臨床試驗療效的評價，尤其在動態(tài)血壓評價中優(yōu)于傳統(tǒng)的一般線性模型，其優(yōu)勢主要表現(xiàn)： (1)應用范圍廣，適用于各種不規(guī)則的數(shù)據(jù)結構：不受非平衡設計、缺失值、測量時間不等距或間斷、方

11、差獨立性等條件限制。 (2)不但可以反映個體之間效應的差別，而且可以反映各個治療組間的群體效應差別。即使治療的結局變量可能與時間不成線性關系，仍然可以采用多階多項式生長曲線模型來模擬研究結果。 (3)生長模型可以擬合時間與因變量(血壓值)的量化關系，即使在有限的訪視期，可以通過生長軌跡來反映未來的發(fā)展趨勢。 (4)生長模型應用方便，易于通過SAS實現(xiàn)。 2、嘗試采用基于生長模型方法來計算24小時動態(tài)血壓變