利福霉素S衍生物的合成與表征.pdf

1、利福霉素作為抗生素的一大類有著獨(dú)特而廣譜的抗菌活性，對(duì)結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌、鏈球菌、肺炎球菌等革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，特別是耐藥性金黃色葡萄球菌有很強(qiáng)作用，并對(duì)某些革蘭氏陰性菌也有效。自20世紀(jì)80年代中期以來(lái)，過(guò)去已經(jīng)被控制的傳染病結(jié)核病再次肆虐橫行，多重耐藥性結(jié)核病增長(zhǎng)趨勢(shì)明顯。近年來(lái)，Cumbre公司通過(guò)對(duì)細(xì)菌耐藥性研究成功設(shè)計(jì)出一系列C-3位嗎啉基取代和C-25位氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)修飾的利福霉素化合物，并申請(qǐng)了美國(guó)專利。這些化合物對(duì)革蘭陰性菌

2、具有較好的抗菌活性，并可降低細(xì)菌的耐藥性。但是美國(guó)專利僅僅提供這些衍生物的結(jié)構(gòu)，卻對(duì)具體的合成路線進(jìn)行了保護(hù)未予公開(kāi)。
　　本論文以其中3個(gè)抗細(xì)菌耐藥活性較高的化合物（命名為YY-a、YY-b、YY-c）為例進(jìn)行合成路線的開(kāi)發(fā)與優(yōu)化，由天然廉價(jià)的利福霉素S作為起始原料，分別經(jīng)七步合成目標(biāo)化合物YY-a（液相純度99.1％）、十三步合成目標(biāo)化合物YY-b(液相純度99.1％)、十步合成目標(biāo)化合物YY-c(液相純度97.9％)，總收率

3、分別為18.8％、6.3％、8.1％，并且對(duì)所有中間體和終產(chǎn)品都進(jìn)行了核磁共振氫譜(1H NMR)或液相質(zhì)譜(LC-MS)的表征。在合成中間體2-1的方法中優(yōu)化出用1，4-二氧六環(huán)做溶劑、嗎啡啉做堿的最優(yōu)條件;在引入C-25位的修飾的氨基甲酸酯基團(tuán)的合成策略上篩選出羰基咪唑季銨鹽與相對(duì)應(yīng)胺親核取代的最優(yōu)方法;在合成目標(biāo)化合物YY-b所需的關(guān)鍵中間體2-12的方法中篩選出三乙胺作堿、丙炔醇作反應(yīng)物的最優(yōu)關(guān)環(huán)條件;在合成目標(biāo)化合物YY-c的