紅霉素衍生物的設(shè)計(jì)合成與抗炎活性研究

1、化學(xué)制藥工藝學(xué)實(shí) 驗(yàn) 藥學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心,,簡(jiǎn) 介,“化學(xué)制藥工藝學(xué)”是制藥工程和應(yīng)用化學(xué)專業(yè)的主要專業(yè)課之一，系國(guó)家級(jí)精品課程，為配合理論課程的學(xué)習(xí)開(kāi)設(shè)本實(shí)驗(yàn)?！盎瘜W(xué)制藥工藝學(xué)實(shí)驗(yàn)”具有較強(qiáng)的綜合性，不僅涵蓋工藝路線選擇、工藝條件優(yōu)化、溶劑回收利用、廢液處理等內(nèi)容，還涉及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理、均勻設(shè)計(jì)方法、微波催化技術(shù)等知識(shí)。以抗癲癇藥物苯妥英鈉為例，系統(tǒng)介紹化學(xué)制藥工藝學(xué)研究的基本方法與基本技能，著力培養(yǎng)學(xué)生獨(dú)立從事相關(guān)研究

2、的能力。,整個(gè)實(shí)驗(yàn)為48學(xué)時(shí)，分為8次完成，每次6學(xué)時(shí)。實(shí)驗(yàn)安排如下：實(shí)驗(yàn)一 準(zhǔn)確度與精確度 實(shí)驗(yàn)二 溶劑的回收利用 實(shí)驗(yàn)三 綠色化學(xué)方法-1 實(shí)驗(yàn)四 多因素考察（一）——均勻設(shè)計(jì)法初篩 實(shí)驗(yàn)五 多因素考察（二）——均勻設(shè)計(jì)法計(jì)算 實(shí)驗(yàn)六 多因素考察（三）——均勻設(shè)計(jì)法驗(yàn)證 實(shí)驗(yàn)七 綠色化學(xué)方法-2（創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)） 實(shí)驗(yàn)八 自主設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)（開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)）,準(zhǔn)確度與精確度,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集與處理（一）在化學(xué)制藥工藝學(xué)研究過(guò)程中

3、，需要收集產(chǎn)量、收率、成本等數(shù)據(jù)，作為評(píng)價(jià)工藝路線優(yōu)劣和工藝條件好壞的主要指標(biāo)。工藝研究的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)存在誤差、偏差和可疑數(shù)據(jù)取舍等問(wèn)題，需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚?。參與實(shí)驗(yàn)的同學(xué)隨機(jī)分組，每組7～9人，分別收集實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，分組進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。,誤差與準(zhǔn)確度 誤差（error）是指測(cè)定值xi與真值m之差。誤差的大小可用絕對(duì)誤差E和相對(duì)誤差Er表示，即：,準(zhǔn)確度（accuracy）是指測(cè)定平均值與真值接近的程度，常用誤差大小來(lái)表示。誤差小，準(zhǔn)確度高。

4、,偏差與精密度 偏差（deriation）是指?jìng)€(gè)別測(cè)定結(jié)果xi與幾次測(cè)定結(jié)果x的平均值之間的差別。偏差有絕對(duì)偏差di和相對(duì)偏差dr之分。di是測(cè)定結(jié)果與平均值之差；dr是絕對(duì)偏差在平均值中所占的百分率。,精密度（precision）是指在確定條件下，將測(cè)試方法實(shí)施多次，求出所得結(jié)果之間的一致程度，精密度的大小常用偏差表示。,在測(cè)定次數(shù)有限的實(shí)驗(yàn)中，標(biāo)準(zhǔn)偏差（standard deriation）被稱為樣本標(biāo)準(zhǔn)差，以S表示。,苯妥英鈉的

5、合成工藝,（一）苯妥英鈉的結(jié)構(gòu)與性質(zhì) 苯妥英鈉（Phenyltoin Sodium）的化學(xué)名為5, 5-二苯基-2, 4-咪唑二酮鈉鹽（5, 5-Diphenyl-2, 4-imidazolidinedione Sodium）。結(jié)構(gòu)如下：,苯妥英鈉合成工藝路線選擇,本品為白色粉末，無(wú)臭、味苦，微有吸濕性，在空氣中可緩慢吸收CO2分解為苯妥英；本品在水中易溶，在乙醇中溶解，在氯仿或乙醚中幾乎不溶；苯妥英因互變異構(gòu)而顯酸性，苯妥英鈉的水

6、溶液則呈堿性；熔點(diǎn)為290-299ºC（分解）。 苯妥英鈉為抗癲癇藥物，對(duì)于治療癲癇大發(fā)作最為有效，精神運(yùn)動(dòng)型發(fā)作次之，對(duì)小發(fā)作無(wú)效。此外，本品還可用于三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛等疾病的治療。,（二）苯妥英鈉的合成工藝路線 第一條路線是以二苯酮為原料，經(jīng)Bucherer-Bergs反應(yīng)制得苯妥英，再經(jīng)過(guò)堿化得到苯妥英鈉。路線比較簡(jiǎn)捷，但原料需要制備，且收率不夠理想。,第二條路線是以苯甲醛為原料，經(jīng)過(guò)安息香縮合生成2-羥基二

7、苯乙酮，再經(jīng)氧化得到二苯基乙二酮，后者在堿性條件下發(fā)生二苯羥乙酸型重排，并與脲反應(yīng)形成苯妥英鈉，經(jīng)酸化、堿化得到苯妥英鈉產(chǎn)物 。第二條路線步驟較多，但具有原料簡(jiǎn)單易得、各步反應(yīng)收率較高、產(chǎn)物純度好等優(yōu)點(diǎn)。,（一）工藝方法介紹 在工業(yè)生產(chǎn)中，通常采用以苯甲醛為原料、在氰化鈉或氰化鉀催化下、于醇/水溶液中回流反應(yīng)的方法來(lái)制備2-羥基二苯乙酮。該方法是經(jīng)典的安息香縮合反應(yīng)，它具有催化劑廉價(jià)易得、反應(yīng)時(shí)間短、收率較高等優(yōu)點(diǎn)；但由于氰化鈉或

8、氰化鉀為劇毒品，故存在安全隱患。,實(shí)驗(yàn)一 2-羥基二苯乙酮的制備-1,氰離子催化的安息香縮合反應(yīng)機(jī)理如下：,（二）制備實(shí)驗(yàn)操作（A法） 在裝有攪拌子的100mL圓底燒瓶中，加入12mL苯甲醛和20mL 95％乙醇，測(cè)定反應(yīng)液的pH值，如pH<7.0，則電磁攪拌下滴加20％氫氧化鈉水溶液，調(diào)至pH7.0-8.0。小心加入0.5g氰化鈉，安裝回流冷凝管，攪拌下加熱回流反應(yīng)40min。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，析出淺黃色結(jié)晶。將反

9、應(yīng)瓶置于冰浴中，促使結(jié)晶完全。抽濾，反應(yīng)母液回收套用。結(jié)晶用30mL×2冷水洗滌結(jié)晶，抽干得2-羥基二苯乙酮粗產(chǎn)物，洗滌液需無(wú)害化處理。,（三）氰化物使用注意事項(xiàng)氰化鈉為劇毒藥品，必須嚴(yán)格管理；需在有指導(dǎo)教師在場(chǎng)的情況下使用，使用時(shí)需十分小心，不能食用或吸入氰化鈉。如果手上有傷口，不能操作氰化鈉；使用氰化鈉后必須用肥皂反復(fù)洗手。不能在酸性溶液中加氰化鈉（先調(diào)pH值）。含氰化鈉的各種廢棄物（包括反應(yīng)母液、洗滌液等）必須

10、經(jīng)過(guò)專門(mén)處理。所用的儀器（包括反應(yīng)瓶、鋼鏟、布氏漏斗、抽濾瓶、濾紙、稱量紙等）必須經(jīng)過(guò)專門(mén)清洗。,溶劑的回收利用,（四）反應(yīng)母液的套用特點(diǎn) 氰化鈉催化安息香縮合反應(yīng)母液中仍含有足量的氰化鈉，可用于催化安息香縮合反應(yīng)；同時(shí)，還含有未反應(yīng)的原料和未析出的產(chǎn)物。將母液回收套用，可充分利用資源，降低生產(chǎn)成本，并減少污染物的排放。母液回收套用的次數(shù)是有限的，隨著套用次數(shù)的增加，母液中的雜質(zhì)含量將逐漸上升，會(huì)影響產(chǎn)物的質(zhì)量。,（五）反應(yīng)母液

11、套用操作 將母液（水洗前的濾液）轉(zhuǎn)入裝有攪拌子的100mL圓底燒瓶中，電磁攪拌下滴加12mL苯甲醛，同時(shí)滴加20％的氫氧化鈉水溶液，控制pH 7.0-8.0。安裝回流冷凝管，攪拌下加熱回流反應(yīng)40min。后處理同A法，反應(yīng)母液用于回收乙醇。 比較套用母液反應(yīng)和直接使用A法所得產(chǎn)物的收率和質(zhì)量以及成本與單耗，考察母液套用的效果。,（六）反應(yīng)母液中乙醇的回收利用 對(duì)于雜質(zhì)含量較大無(wú)法繼續(xù)套用的反應(yīng)母液，需要回收溶劑乙醇，進(jìn)行再利用

12、。盡管乙醇比較廉價(jià)，但如果將含有大量乙醇的母液直接廢棄，廢液的COD和BOD值過(guò)高，將給廢液處理帶來(lái)麻煩?？蓪⒛敢哼M(jìn)行減壓蒸餾，控制合適的真空度、加熱溫度和冷凝溫度，回收得到濃度>90％的含水乙醇，經(jīng)加入無(wú)水乙醇調(diào)節(jié)，可得到95％乙醇，用于A法的反應(yīng)之中 。在本實(shí)驗(yàn)中，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀回收乙醇。,（七）含氰廢棄物的處理氰化物屬于劇毒物，對(duì)人體的毒性主要是與高鐵細(xì)胞色素酶結(jié)合，生成氰化高鐵細(xì)胞色素氧化酶而失去傳遞氧的作用，引起

13、組織窒息。氰化物屬于第二類污染物，含氰廢水的任意排放會(huì)污染水源及農(nóng)田，威脅人、畜、魚(yú)類的生命安全，并嚴(yán)重破壞生態(tài)平衡。 含氰化物廢水的處理方法可分為回收氰化物的處理方法、轉(zhuǎn)化氰化物的處理方法和破壞性處理方法。,在化學(xué)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中產(chǎn)生的含氰廢水，通常總量不大、濃度較低，且出現(xiàn)次數(shù)很少，在實(shí)驗(yàn)室中無(wú)需安裝處理含氰廢水的專用設(shè)備。 過(guò)氧化氫氧化法是利用過(guò)氧化氫的氧化性，將氰化物破壞成氰酸鹽，氰酸鹽再水解成碳酸鹽和銨。該方法速度快，處理過(guò)程

14、簡(jiǎn)單。過(guò)氧化氫有一定的腐蝕性，且易分解，但無(wú)毒性，與氰化物反應(yīng)后不會(huì)產(chǎn)生任何新的環(huán)境污染。過(guò)氧化氫氧化法的缺點(diǎn)是價(jià)格較貴，處理成本較高，運(yùn)輸、使用有一定危險(xiǎn)。,（八） 2-羥基二苯乙酮粗品的重結(jié)晶重結(jié)晶是純化產(chǎn)物的重要方法，在工業(yè)上廣泛使用。2-羥基二苯乙酮的重結(jié)晶使用95％乙醇作為重結(jié)晶溶劑，2-羥基二苯乙酮在沸騰的95％乙醇中的溶解度為12-14g/100mL 。 根據(jù)所得2-羥基二苯乙酮粗品的重量，按照1g:8mL的比例加

15、入95％乙醇，加熱回流溶解后，冷卻析出結(jié)晶，再經(jīng)過(guò)濾、洗滌，得到2-羥基二苯乙酮的純品，濾液套用。,（九）重結(jié)晶母液的套用 2-羥基二苯乙酮的粗品需經(jīng)95％乙醇重結(jié)晶純化，此過(guò)程中所產(chǎn)生的重結(jié)晶母液中含有未析出的2-羥基二苯乙酮和一定量的雜質(zhì)。如果雜質(zhì)含量較高，可將重結(jié)晶母液套用至A法的反應(yīng)中替代95％乙醇，可得到合格的2-羥基二苯乙酮粗產(chǎn)物。如果雜質(zhì)含量較低，可將此母液直接套用，用于2-羥基二苯乙酮粗品的重結(jié)晶，所得產(chǎn)物的質(zhì)量與

16、收率均可達(dá)到要求。在本實(shí)驗(yàn)中，將上述重結(jié)晶母液用于粗品的重結(jié)晶純化，制備2-羥基二苯乙酮的純品。,（十）薄層層析技術(shù)的應(yīng)用 薄層層析（TLC）是監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程、檢測(cè)產(chǎn)物純度以及母液組分的重要方法。本實(shí)驗(yàn)中采用TLC方法，重點(diǎn)考察粗產(chǎn)物、產(chǎn)物的純度和兩次重結(jié)晶母液中產(chǎn)物、原料和雜質(zhì)的情況。所用TLC的固定相為硅膠GF254，流動(dòng)相可通過(guò)實(shí)驗(yàn)自行摸索。使用254nm紫外燈進(jìn)行檢測(cè)，通過(guò)比較各組分的Rf值，定性考察粗產(chǎn)物、產(chǎn)物的純度和

17、重結(jié)晶母液組成。,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集與處理（二）可疑數(shù)據(jù)的取舍 在實(shí)驗(yàn)中獲得一系列數(shù)據(jù)之后，需對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。對(duì)于個(gè)別偏離較大的數(shù)據(jù)是保留還是舍棄，需要作出正確判斷，不能隨意取舍。在確定實(shí)驗(yàn)操作無(wú)誤的前提下，判定離群值是否仍在偶然誤差范圍內(nèi)，通常采用統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法Grubbs檢驗(yàn)法和Q值檢驗(yàn)法，這些方法都是建立在隨機(jī)誤差服從一定的分布規(guī)律基礎(chǔ)上。當(dāng)出現(xiàn)離群數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)著重從實(shí)驗(yàn)方面查明原因，切忌任意舍棄。,Grubbs檢驗(yàn)法 步驟是

18、：將測(cè)定值由小到大排列，x1 < x2 < ······ < xn，其中，x1和xn可疑，需進(jìn)行判斷，算出n個(gè)測(cè)定值的平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差S。 需要判斷x1，按照下式計(jì)算：,需要判斷xn，按下式計(jì)算：,得出的G計(jì)算若大于表中的臨界值，G計(jì)算 > G表（置信度選95％），則x1或xn應(yīng)棄去，反之則保留。 此法計(jì)算過(guò)程中，應(yīng)用了平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差，故判斷的準(zhǔn)確

19、性較高。,G (p, n)值表,Q值檢驗(yàn)法 如果測(cè)定次數(shù)在10次以內(nèi)，使用Q值檢驗(yàn)法比較方便。步驟將測(cè)定值由小到大排列，x1 < x2 < ······ < xn，其中，x1和xn可疑。當(dāng)x1可疑時(shí)，按照下式計(jì)算：,當(dāng)xn可疑時(shí)，按照下式計(jì)算：,若Q計(jì)算 > Q0.90表（置信度選90％），則棄去可疑值，反之則保留。,Q值檢驗(yàn)法不必計(jì)算平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏

20、差，故使用起來(lái)比較方便，判斷的準(zhǔn)確性不及Grubbs檢驗(yàn)法。,Q值表,本實(shí)驗(yàn)中，每個(gè)同學(xué)分別稱量?jī)纱螌?shí)驗(yàn)所得2-羥基二苯乙酮純品的重量，再分組進(jìn)行Q檢驗(yàn)，舍去可疑值后，算出兩次實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)物平均重量，并計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差S，考察實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的精密度。每個(gè)同學(xué)分別算出兩次實(shí)驗(yàn)的收率，各組再計(jì)算兩次實(shí)驗(yàn)的平均收率，比較反應(yīng)母液和重結(jié)晶母液回收套用的效果。,按照給定的原料等價(jià)格，分別計(jì)算個(gè)人兩次實(shí)驗(yàn)的成本，和全組兩次實(shí)驗(yàn)的平均成本。根據(jù)全組兩次實(shí)驗(yàn)的成本

21、，計(jì)算本組生產(chǎn)苯妥英鈉中間體2-羥基二苯乙酮的單耗。根據(jù)單耗情況，分別考察反應(yīng)母液和重結(jié)晶母液回收套用的經(jīng)濟(jì)效益。,實(shí)驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容與格式實(shí)驗(yàn)題目一. 目的與要求二. 反應(yīng)式三. 物料與產(chǎn)物的理化性質(zhì)（名稱、分子式、分子量、性狀、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度、密度）四. 原料的用量與配比（名稱、用量、摩爾數(shù)、摩爾比）五. 實(shí)驗(yàn)操作與現(xiàn)象（操作、現(xiàn)象）六. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果（產(chǎn)物名稱、性狀、重量、收率）,七. 數(shù)據(jù)處理：組內(nèi)產(chǎn)量數(shù)據(jù)排序產(chǎn)

22、量平均值、標(biāo)準(zhǔn)差計(jì)算數(shù)據(jù)G檢驗(yàn)、Q檢驗(yàn)小組平均收率計(jì)算個(gè)人成本計(jì)算小組平均成本計(jì)算個(gè)人單耗計(jì)算小組平均單耗計(jì)算其它討論,綠色化學(xué)方法-1,（一）綠色化學(xué)（可持續(xù)化學(xué)）簡(jiǎn)介 Green chemistry, also called sustainable chemistry, is a philosophy of chemical research and engineering that encourages the

23、design of products and processes that minimize the use and generation of hazardous substances. Green chemistry seeks to reduce and prevent pollution at its source. It aims to avoid problems before they happen.,實(shí)驗(yàn)一 2-羥基

24、二苯乙酮的制備-2,The Twelve Principles of Green Chemistry Prevention Atom Economy Less Hazardous Chemical Syntheses Designing Safer Chemicals Safer Solvents and Auxiliaries Design for Energy Efficiency Use of Renewable F

25、eedstocks Reduce Derivatives Catalysis Design for Degradation Real-time analysis for Pollution Prevention Inherently Safer Chemistry for Accident Prevention,（二）制備2-羥基二苯乙酮的綠色化學(xué)方法在以苯甲醛為原料制備2-羥基二苯乙酮的經(jīng)典方法中，使用氰化鈉或氰化鉀作為催

26、化劑。由于氰化物是劇毒物質(zhì)，該方法無(wú)法符合綠色化學(xué)的要求。維生素B1（Vitaminum B1, VB1）又稱硫胺素或抗神經(jīng)炎素，是由嘧啶環(huán)和噻唑環(huán)結(jié)合而成的一種B族維生素，在體內(nèi)以輔酶形式參與糖的分解代謝，有保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的作用。 以VB1替代氰化物作催化劑的安息香縮合反應(yīng)，是制備2-羥基二苯乙酮的新方法，雖成本較高，但反應(yīng)條件溫和，無(wú)毒無(wú)害，是合成2-羥基二苯乙酮的綠色化學(xué)途徑。,機(jī)理如下：,（三）制備實(shí)驗(yàn)操作（B法） 在100

27、mL茄形燒瓶中加入0.9g維生素B1和2mL水，振搖溶解后加入7mL 95%乙醇，將燒瓶置于冰水浴中冷卻10分鐘；逐滴加入10%氫氧化鈉，調(diào)節(jié)反應(yīng)液為pH 9-10。加入5mL苯甲醛于上述反應(yīng)液中，再次滴加10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)液為pH 9-10。 加入沸石，安裝球形冷凝管，電熱套加熱，調(diào)節(jié)電壓使反應(yīng)液每分鐘僅有10滴左右的回流。,半小時(shí)后，再次檢測(cè)pH值為9-10，否則用10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH 9-10，再繼續(xù)加熱一小時(shí)。反應(yīng)

28、結(jié)束后，慢慢冷卻，最后用冷水浴冷卻即有淺黃色結(jié)晶析出，抽濾，用20mL冷水洗滌結(jié)晶兩次，濾餅轉(zhuǎn)移置培養(yǎng)皿中，干燥，得安息香粗品。 在反應(yīng)過(guò)程中，可使用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)行情況，確定反應(yīng)結(jié)束的時(shí)間。,多因素考察（一）,（一）工藝方法介紹 由2-羥基二苯乙酮制備二苯乙二酮的過(guò)程，是將羥基轉(zhuǎn)化為羰基的氧化反應(yīng)過(guò)程，由于原料的羥基處于羰基和苯環(huán)的鄰位，經(jīng)過(guò)氧化后分子中可形成大的共軛體系，所以該氧化反應(yīng)比較容易發(fā)生?？捎糜谠摲磻?yīng)的氧化劑種類繁

29、多，其中，主要方法如下式所示：,實(shí)驗(yàn)二 二苯乙二酮的制備,以硝酸為氧化劑制備二苯乙二酮的方法（A法），曾廣泛應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，該法的突出優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)收率高（97-98％），且原料廉價(jià)易得；但反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的二氧化氮?dú)怏w具有很強(qiáng)的刺激性和毒性，是造成酸雨的重要原因，如果NO2不能被充分吸收而排放到大氣中，則會(huì)嚴(yán)重污染環(huán)境。,以三價(jià)鐵離子為氧化劑制備二苯乙二酮的方法在實(shí)驗(yàn)室中使用比較方便，文獻(xiàn)方法（B法）以過(guò)量的FeCl3·6H2O

30、為氧化劑，采用冰乙酸/水作為溶劑，產(chǎn)物收率可達(dá)95％以上。,以Cu2+為氧化劑反應(yīng)效果良好，但有重金屬離子Cu+排放，易對(duì)地下水源產(chǎn)生不良影響；以乙酸銅為催化劑、硝酸銨為氧化劑的方法（C法）可大幅度減少Cu2+的用量，而放出的N2氣體對(duì)環(huán)境并無(wú)影響。,空氣中所含有的氧氣是自然界中最為廉價(jià)易得的氧化劑，利用空氣氧化2-羥基二苯乙酮制備二苯乙二酮無(wú)疑是既經(jīng)濟(jì)又環(huán)保的好方法。以Schiff堿配合物雙水楊醛乙二胺合銅[Cu(salen)]為催化

31、劑的方法（D法）效果良好，但催化劑需要自行制備。,在眾多方法中，微波催化空氣氧化法（E法）最為快捷方便且收率幾乎達(dá)到定量水平，同時(shí)反應(yīng)中使用的溶劑和載體均可回收利用，該方法是典型的綠色化學(xué)方法。,（二）制備實(shí)驗(yàn)操作的基本內(nèi)容（B法） 在100ml圓底燒瓶中，依次加2.5g 2-羥基二苯乙酮、14g FeCl3·6H2O、15ml冰乙酸和6ml水安裝回流冷凝管后，加熱回流50min。稍冷，加入50ml水，再加熱至沸騰后，將反

32、應(yīng)液傾入250ml燒杯中，攪拌冷卻至室溫，析出黃色固體，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，干燥，得二苯乙二酮粗品。以FeCl3·6H2O為氧化劑的方法所得粗產(chǎn)物的質(zhì)量較好，通常無(wú)需重結(jié)晶其熔點(diǎn)即可達(dá)到94-96ºC。,（三）利用均勻設(shè)計(jì)方法進(jìn)行工藝優(yōu)化 以氯化鐵為氧化劑的方法（B法），具有產(chǎn)物收率高、質(zhì)量好和操作方便、安全等優(yōu)點(diǎn)。以B法為例，介紹采用均勻設(shè)計(jì)方法優(yōu)化制藥工藝的基本途徑。 1. 利用均勻設(shè)計(jì)方法優(yōu)化B法

33、工藝的準(zhǔn)備工作[1] 確定對(duì)收率和成本有顯著影響的因素氧化劑FeCl3·6H2O的用量是關(guān)鍵性的影響因素，根據(jù)氧化反應(yīng)的特點(diǎn)，氧化劑FeCl3·6H2O與原料2-羥基二苯乙酮的摩爾比應(yīng)至少為2:1，F(xiàn)eCl3·6H2O用量過(guò)低會(huì)使反應(yīng)不夠完全，用量過(guò)大則會(huì)導(dǎo)致成本上升。,冰乙酸用量和反應(yīng)時(shí)間也是影響該反應(yīng)的重要因素，改變兩者會(huì)引起收率與成本變化。反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響是不言而喻的，原工藝中采用回流溫度作

34、為反應(yīng)溫度比較合理，我們未對(duì)此因素進(jìn)行考察。水的用量關(guān)系到反應(yīng)體系中物料的濃度，也會(huì)對(duì)收率產(chǎn)生一定的影響，但水的價(jià)格很低，在總成本中所占比例很小，故不作為獨(dú)立因素加以考察；其用量與FeCl3·6H2O用量關(guān)聯(lián)考慮，保持反應(yīng)體系中總的水量不變。由此，確定FeCl3·6H2O用量、冰乙酸用量和反應(yīng)時(shí)間作為工藝優(yōu)化研究的影響因素。,[2] 確定影響因素的考察范圍 根據(jù)初步實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，在2-羥基二苯乙酮的用量為2.5g

35、（11.8mmol）的前提下，我們選擇FeCl3·6H2O用量的考察范圍為5.0g～15.0g， FeCl3·6H2O與2-羥基二苯乙酮的摩爾比為1.6:1～4.7:1；當(dāng)FeCl3·6H2O用量為5.0g時(shí)，它與2-羥基二苯乙酮摩爾比為1.6:1，未達(dá)到2:1的要求，但只要反應(yīng)時(shí)間足夠長(zhǎng)，依然可以完成氧化反應(yīng)，其原因是氧氣以鐵離子為媒介，進(jìn)行了間接氧化反應(yīng)。 冰乙酸的用量的考察范圍為5.0mL～15.0

36、mL；反應(yīng)時(shí)間應(yīng)不低于60min。,[3] 確定影響因素的變化梯度 在確定了影響因素及其考察范圍之后，需要規(guī)定影響因素的變化梯度，進(jìn)而確定研究的水平數(shù)。 根據(jù)實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，我們將FeCl3·6H2O用量的變化梯度確定為2.0g，水平數(shù)為6，具體用量分別為：5.0g、7.0g、9.0g、11.0g、13.0g、15.0g。 冰乙酸的用量分別為：5.0mL、7.0mL、9.0mL、11.0mL、13.0mL、15.0mL。

37、反應(yīng)時(shí)間分別為：60min、80min、100min、120min、140min、160min。,2. 利用均勻設(shè)計(jì)方法優(yōu)化B法工藝的試驗(yàn)方案 [1] 建立因素水平表完成準(zhǔn)備工作后，確定優(yōu)化B法工藝研究為3因素6水平試驗(yàn)，得到相應(yīng)的因素水平表-1。,表-1 因素水平表-1,[2] 選擇均勻表根據(jù)6水平試驗(yàn)的要求，我們需要選擇均勻表U6（66），該表由均勻表U7（76）轉(zhuǎn)化而來(lái)。,表-2 均勻表U6（66）,因?yàn)槭?因素的實(shí)驗(yàn)，

38、需要通過(guò)均勻表U6（66）的使用表來(lái)確定U6（63）表。,表-3 均勻表U6（66）的使用表,根據(jù)U6（66）使用表可知，U6（63）表系由U6（66）表的前三列（黃字）構(gòu)成 。,表-4 均勻表U6（63）,[3] 初步試驗(yàn)方案建立將因素水平表-1代入均勻表U6（63），建立初步試驗(yàn)方案。,表-5 U6（63）試驗(yàn)方案-1,,[4] 試驗(yàn)方案的優(yōu)化與確立通過(guò)仔細(xì)考察試驗(yàn)方案-1可以發(fā)現(xiàn)，該方案并不能令人滿意。在試驗(yàn)-1中，F(xiàn)e

39、Cl3·6H2O用量為5.0g，摩爾比低于2:1，而其反應(yīng)時(shí)間僅為100min，不足以使間接氧化反應(yīng)進(jìn)行完全。為此，將反應(yīng)時(shí)間因素的水平進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，將因素水平表-1中的六個(gè)水平按順時(shí)針?lè)较蚺挪迹瑢⒌谒乃蕉樾碌牡谝凰?，按照順時(shí)針?lè)较蛞来沃匦掳才潘叫蛱?hào)，得到新的反應(yīng)時(shí)間因素的水平序號(hào)（如下圖）。,,由此建立新的因素水平表，即因素水平表-2。,表-6 因素水平表-2,由因素水平表-2和均勻表U6（66）以及均勻表U6（

40、66）使用表，確定了新的試驗(yàn)方案，即U6（63）試驗(yàn)方案-2。,表-6 U6（63）試驗(yàn)方案-2,,縱觀試驗(yàn)方案-2可以發(fā)現(xiàn)，該方案將FeCl3·6H2O用量因素的最低水平與反應(yīng)時(shí)間因素的最高水平、FeCl3·6H2O用量因素的最高水平與反應(yīng)時(shí)間因素的最低水平分別重合，具有顯著的合理性。試驗(yàn)-1中FeCl3·6H2O的用量最低（5.0g），而其反應(yīng)時(shí)間最長(zhǎng)（160min），可以保證間接氧化反應(yīng)進(jìn)行完全；

41、試驗(yàn)-6反應(yīng)時(shí)間最短（60min），但FeCl3·6H2O的用量最高（15.0g），亦可確保氧化反應(yīng)進(jìn)行完全。,需要說(shuō)明的是，在表-6的試驗(yàn)方案中，由于氧化劑FeCl3·6H2O帶有結(jié)晶水，為保持反應(yīng)體系中水量的穩(wěn)定，各試驗(yàn)號(hào)的加水量需要調(diào)整，加水量與結(jié)晶水總量應(yīng)控制在11.6mL。,表-7 U6（63）試驗(yàn)方案,,多因素考察（二）,詳見(jiàn)均勻設(shè)計(jì)軟件（UDS）,多因素考察（三）,（四）對(duì)B法工藝的改進(jìn)在B法中，

42、冰乙酸為反應(yīng)溶劑和酸性催化劑。改用95％乙醇為溶劑，利用FeCl3·6H2O溶解后所產(chǎn)生的酸性，仍可完成氧化反應(yīng)。原工藝實(shí)驗(yàn)操作：在100ml圓底燒瓶中，依次加2.5g 2-羥基二苯乙酮、7g FeCl3·6H2O、7ml冰乙酸，安裝回流冷凝管后，加熱回流120min。稍冷，加入30ml水，再加熱至沸騰后，將反應(yīng)液傾入100ml燒杯中，攪拌冷卻至室溫，析出黃色固體，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，干燥，得二苯乙二酮粗品。,

43、采用均勻設(shè)計(jì)方法完成工藝優(yōu)化根據(jù)前期實(shí)驗(yàn)工作經(jīng)驗(yàn)，設(shè)計(jì)三因素六水平實(shí)驗(yàn)方案，考察FeCl3·6H2O用量、乙醇用量和反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率和成本的影響。建立因素水平表如下：,U6（63）試驗(yàn)方案如下：,,綠色化學(xué)方法-2,（五）利用微波輔助空氣氧化法合成二苯乙二酮微波是波長(zhǎng)在100cm～1mm范圍內(nèi)的電磁波。在一般條件下，微波可穿透玻璃、陶瓷、聚四氟乙烯等材料，而在水、橡膠等介質(zhì)中被吸收并產(chǎn)生熱。微波加熱的特點(diǎn)是可在不同深度同

44、時(shí)加熱，這種“整體加熱作用”，不僅使加熱更快速，而且更均勻，既可節(jié)約能源，又可改善加熱的質(zhì)量。 微波在有機(jī)化學(xué)中的應(yīng)用始于上世紀(jì)80年代中期，在微波爐密封管內(nèi)進(jìn)行的高錳酸鉀氧化甲苯至苯甲酸的反應(yīng)比常規(guī)回流快5倍，而4-氰基酚鹽與氯芐的反應(yīng)要快1240倍。,微波輔助有機(jī)合成反應(yīng)技術(shù)：微波密閉合成反應(yīng)技術(shù)：將裝有反應(yīng)物的密閉反應(yīng)器置于微波源中啟動(dòng)微波，待反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)器冷卻至室溫，再進(jìn)行產(chǎn)物的純化過(guò)程。微波常壓合成反應(yīng)技術(shù)：在連有攪

45、拌、回流、滴加等裝置的專用微波常壓反應(yīng)器上，使用微波加熱，反應(yīng)安全、平穩(wěn)地進(jìn)行。微波連續(xù)合成反應(yīng)技術(shù)：在連續(xù)合成反應(yīng)裝置，控制反應(yīng)液體以一定的流速通過(guò)微波爐體接收輻射，完成反應(yīng)后送到接收器，使反應(yīng)連續(xù)不斷地進(jìn)行，反應(yīng)效率大幅度提高。,微波干法合成反應(yīng)技術(shù)：所謂干法，通常是指以無(wú)機(jī)固體為載體的無(wú)溶劑有機(jī)反應(yīng)。微波輻射下的干法有機(jī)反應(yīng)是將反應(yīng)物浸漬在氧化鋁、硅膠、粘土、硅藻土或高嶺石等多孔無(wú)機(jī)載體上，干燥后放入微波爐內(nèi)啟動(dòng)微波，反應(yīng)結(jié)束

46、后，產(chǎn)物用適當(dāng)溶劑萃取后再純化。 無(wú)機(jī)載體不吸收2450MHz的微波，不成為傳導(dǎo)微波的障礙，而吸附于固體介質(zhì)表面的羥基、水以及極性有機(jī)物質(zhì)都強(qiáng)烈地吸收微波，從而使這些吸附著的分子被激活，反應(yīng)速率大大提高。,微波干法合成反應(yīng)技術(shù)：微波干法反應(yīng)通?？稍谄胀矣梦⒉t中進(jìn)行，裝置簡(jiǎn)單，操作比較方便。同時(shí)，避免了有機(jī)溶劑的使用，使安全性更有保障。但由于干法反應(yīng)在載體上進(jìn)行，使得參加反應(yīng)的物質(zhì)的量受到很大的限制，同時(shí)，對(duì)于不同的反應(yīng)來(lái)說(shuō)，所

47、選擇的固體無(wú)機(jī)支撐物的難度也在逐漸增大，這無(wú)疑都制約了微波干法合成反應(yīng)技術(shù)的應(yīng)用范圍。,微波加速化學(xué)反應(yīng)的機(jī)理：一種觀點(diǎn)認(rèn)為，雖然微波是一種內(nèi)加熱，具有加熱速度快、加熱均勻、無(wú)溫度梯度、無(wú)滯后效應(yīng)等特點(diǎn)，但微波應(yīng)用于化學(xué)反應(yīng)僅僅是一種新的加熱方式，和傳統(tǒng)加熱并無(wú)本質(zhì)區(qū)別。 另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，微波對(duì)化學(xué)反應(yīng)的作用非常復(fù)雜，一方面是反應(yīng)物分子吸收了微波能量，提高了分子運(yùn)動(dòng)的速度，導(dǎo)致熵的增加；另一方面微波對(duì)極性分子的作用，迫使其按照電磁

48、場(chǎng)作用方式運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致熵的減小，因此，微波對(duì)化學(xué)反應(yīng)的作用機(jī)理不能僅用微波致熱效應(yīng)來(lái)描述。,微波輔助空氣氧化法制備二苯乙二酮：空氣中的氧氣是最為廉價(jià)易得的氧化劑，使用它氧化羥基形成羰基，所伴生的產(chǎn)物為水，對(duì)環(huán)境無(wú)任何污染，完全符合綠色化學(xué)的要求。由于氧氣的反應(yīng)活性較低，通常需要使用催化劑提升反應(yīng)活性，而某些催化劑達(dá)不到環(huán)境友好的要求，使反應(yīng)不夠“綠”！經(jīng)過(guò)摸索，我們建立了微波輔助空氣氧化2-羥基二苯乙酮制備二苯乙二酮的新方法，無(wú)需使

49、用催化劑即可完成反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)的綠色化。,實(shí)驗(yàn)操作：將原料2-羥基二苯乙酮（2.0g）溶于乙酸乙酯（10mL）中，攪拌下加至載體硅膠（40.0g）上，減壓下蒸去乙酸乙酯，置于微波反應(yīng)器中，攪拌下微波輻射反應(yīng)，使用TLC監(jiān)測(cè)的方法，考察微波強(qiáng)度、反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響，確定制備二苯乙二酮的方法。,自行設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn),（一）苯妥英鈉與苯妥英鋅的合成路線,實(shí)驗(yàn)三 苯妥英鈉與苯妥英鋅的 制備,（二）合成苯妥英鈉與苯