紅霉素衍生物的設(shè)計合成與抗炎活性研究

1、化學(xué)制藥工藝學(xué)實 驗 藥學(xué)實驗教學(xué)中心,,簡 介,“化學(xué)制藥工藝學(xué)”是制藥工程和應(yīng)用化學(xué)專業(yè)的主要專業(yè)課之一，系國家級精品課程，為配合理論課程的學(xué)習(xí)開設(shè)本實驗?！盎瘜W(xué)制藥工藝學(xué)實驗”具有較強的綜合性，不僅涵蓋工藝路線選擇、工藝條件優(yōu)化、溶劑回收利用、廢液處理等內(nèi)容，還涉及實驗數(shù)據(jù)處理、均勻設(shè)計方法、微波催化技術(shù)等知識。以抗癲癇藥物苯妥英鈉為例，系統(tǒng)介紹化學(xué)制藥工藝學(xué)研究的基本方法與基本技能，著力培養(yǎng)學(xué)生獨立從事相關(guān)研究

2、的能力。,整個實驗為48學(xué)時，分為8次完成，每次6學(xué)時。實驗安排如下：實驗一 準確度與精確度 實驗二 溶劑的回收利用 實驗三 綠色化學(xué)方法-1 實驗四 多因素考察（一）——均勻設(shè)計法初篩 實驗五 多因素考察（二）——均勻設(shè)計法計算 實驗六 多因素考察（三）——均勻設(shè)計法驗證 實驗七 綠色化學(xué)方法-2（創(chuàng)新性實驗） 實驗八 自主設(shè)計實驗（開放性實驗）,準確度與精確度,實驗數(shù)據(jù)的收集與處理（一）在化學(xué)制藥工藝學(xué)研究過程中

3、，需要收集產(chǎn)量、收率、成本等數(shù)據(jù)，作為評價工藝路線優(yōu)劣和工藝條件好壞的主要指標。工藝研究的實驗數(shù)據(jù)存在誤差、偏差和可疑數(shù)據(jù)取舍等問題，需要進行適當(dāng)?shù)奶幚?。參與實驗的同學(xué)隨機分組，每組7～9人，分別收集實驗數(shù)據(jù)，分組進行數(shù)據(jù)處理。,誤差與準確度 誤差（error）是指測定值xi與真值m之差。誤差的大小可用絕對誤差E和相對誤差Er表示，即：,準確度（accuracy）是指測定平均值與真值接近的程度，常用誤差大小來表示。誤差小，準確度高。

4、,偏差與精密度 偏差（deriation）是指個別測定結(jié)果xi與幾次測定結(jié)果x的平均值之間的差別。偏差有絕對偏差di和相對偏差dr之分。di是測定結(jié)果與平均值之差；dr是絕對偏差在平均值中所占的百分率。,精密度（precision）是指在確定條件下，將測試方法實施多次，求出所得結(jié)果之間的一致程度，精密度的大小常用偏差表示。,在測定次數(shù)有限的實驗中，標準偏差（standard deriation）被稱為樣本標準差，以S表示。,苯妥英鈉的

5、合成工藝,（一）苯妥英鈉的結(jié)構(gòu)與性質(zhì) 苯妥英鈉（Phenyltoin Sodium）的化學(xué)名為5, 5-二苯基-2, 4-咪唑二酮鈉鹽（5, 5-Diphenyl-2, 4-imidazolidinedione Sodium）。結(jié)構(gòu)如下：,苯妥英鈉合成工藝路線選擇,本品為白色粉末，無臭、味苦，微有吸濕性，在空氣中可緩慢吸收CO2分解為苯妥英；本品在水中易溶，在乙醇中溶解，在氯仿或乙醚中幾乎不溶；苯妥英因互變異構(gòu)而顯酸性，苯妥英鈉的水

6、溶液則呈堿性；熔點為290-299ºC（分解）。 苯妥英鈉為抗癲癇藥物，對于治療癲癇大發(fā)作最為有效，精神運動型發(fā)作次之，對小發(fā)作無效。此外，本品還可用于三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛等疾病的治療。,（二）苯妥英鈉的合成工藝路線 第一條路線是以二苯酮為原料，經(jīng)Bucherer-Bergs反應(yīng)制得苯妥英，再經(jīng)過堿化得到苯妥英鈉。路線比較簡捷，但原料需要制備，且收率不夠理想。,第二條路線是以苯甲醛為原料，經(jīng)過安息香縮合生成2-羥基二

7、苯乙酮，再經(jīng)氧化得到二苯基乙二酮，后者在堿性條件下發(fā)生二苯羥乙酸型重排，并與脲反應(yīng)形成苯妥英鈉，經(jīng)酸化、堿化得到苯妥英鈉產(chǎn)物 。第二條路線步驟較多，但具有原料簡單易得、各步反應(yīng)收率較高、產(chǎn)物純度好等優(yōu)點。,（一）工藝方法介紹 在工業(yè)生產(chǎn)中，通常采用以苯甲醛為原料、在氰化鈉或氰化鉀催化下、于醇/水溶液中回流反應(yīng)的方法來制備2-羥基二苯乙酮。該方法是經(jīng)典的安息香縮合反應(yīng)，它具有催化劑廉價易得、反應(yīng)時間短、收率較高等優(yōu)點；但由于氰化鈉或

8、氰化鉀為劇毒品，故存在安全隱患。,實驗一 2-羥基二苯乙酮的制備-1,氰離子催化的安息香縮合反應(yīng)機理如下：,（二）制備實驗操作（A法） 在裝有攪拌子的100mL圓底燒瓶中，加入12mL苯甲醛和20mL 95％乙醇，測定反應(yīng)液的pH值，如pH<7.0，則電磁攪拌下滴加20％氫氧化鈉水溶液，調(diào)至pH7.0-8.0。小心加入0.5g氰化鈉，安裝回流冷凝管，攪拌下加熱回流反應(yīng)40min。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，析出淺黃色結(jié)晶。將反

9、應(yīng)瓶置于冰浴中，促使結(jié)晶完全。抽濾，反應(yīng)母液回收套用。結(jié)晶用30mL×2冷水洗滌結(jié)晶，抽干得2-羥基二苯乙酮粗產(chǎn)物，洗滌液需無害化處理。,（三）氰化物使用注意事項氰化鈉為劇毒藥品，必須嚴格管理；需在有指導(dǎo)教師在場的情況下使用，使用時需十分小心，不能食用或吸入氰化鈉。如果手上有傷口，不能操作氰化鈉；使用氰化鈉后必須用肥皂反復(fù)洗手。不能在酸性溶液中加氰化鈉（先調(diào)pH值）。含氰化鈉的各種廢棄物（包括反應(yīng)母液、洗滌液等）必須

10、經(jīng)過專門處理。所用的儀器（包括反應(yīng)瓶、鋼鏟、布氏漏斗、抽濾瓶、濾紙、稱量紙等）必須經(jīng)過專門清洗。,溶劑的回收利用,（四）反應(yīng)母液的套用特點 氰化鈉催化安息香縮合反應(yīng)母液中仍含有足量的氰化鈉，可用于催化安息香縮合反應(yīng)；同時，還含有未反應(yīng)的原料和未析出的產(chǎn)物。將母液回收套用，可充分利用資源，降低生產(chǎn)成本，并減少污染物的排放。母液回收套用的次數(shù)是有限的，隨著套用次數(shù)的增加，母液中的雜質(zhì)含量將逐漸上升，會影響產(chǎn)物的質(zhì)量。,（五）反應(yīng)母液

11、套用操作 將母液（水洗前的濾液）轉(zhuǎn)入裝有攪拌子的100mL圓底燒瓶中，電磁攪拌下滴加12mL苯甲醛，同時滴加20％的氫氧化鈉水溶液，控制pH 7.0-8.0。安裝回流冷凝管，攪拌下加熱回流反應(yīng)40min。后處理同A法，反應(yīng)母液用于回收乙醇。 比較套用母液反應(yīng)和直接使用A法所得產(chǎn)物的收率和質(zhì)量以及成本與單耗，考察母液套用的效果。,（六）反應(yīng)母液中乙醇的回收利用 對于雜質(zhì)含量較大無法繼續(xù)套用的反應(yīng)母液，需要回收溶劑乙醇，進行再利用

12、。盡管乙醇比較廉價，但如果將含有大量乙醇的母液直接廢棄，廢液的COD和BOD值過高，將給廢液處理帶來麻煩。可將母液進行減壓蒸餾，控制合適的真空度、加熱溫度和冷凝溫度，回收得到濃度>90％的含水乙醇，經(jīng)加入無水乙醇調(diào)節(jié)，可得到95％乙醇，用于A法的反應(yīng)之中 。在本實驗中，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀回收乙醇。,（七）含氰廢棄物的處理氰化物屬于劇毒物，對人體的毒性主要是與高鐵細胞色素酶結(jié)合，生成氰化高鐵細胞色素氧化酶而失去傳遞氧的作用，引起

13、組織窒息。氰化物屬于第二類污染物，含氰廢水的任意排放會污染水源及農(nóng)田，威脅人、畜、魚類的生命安全，并嚴重破壞生態(tài)平衡。 含氰化物廢水的處理方法可分為回收氰化物的處理方法、轉(zhuǎn)化氰化物的處理方法和破壞性處理方法。,在化學(xué)實驗過程中產(chǎn)生的含氰廢水，通?？偭坎淮?、濃度較低，且出現(xiàn)次數(shù)很少，在實驗室中無需安裝處理含氰廢水的專用設(shè)備。 過氧化氫氧化法是利用過氧化氫的氧化性，將氰化物破壞成氰酸鹽，氰酸鹽再水解成碳酸鹽和銨。該方法速度快，處理過程

14、簡單。過氧化氫有一定的腐蝕性，且易分解，但無毒性，與氰化物反應(yīng)后不會產(chǎn)生任何新的環(huán)境污染。過氧化氫氧化法的缺點是價格較貴，處理成本較高，運輸、使用有一定危險。,（八） 2-羥基二苯乙酮粗品的重結(jié)晶重結(jié)晶是純化產(chǎn)物的重要方法，在工業(yè)上廣泛使用。2-羥基二苯乙酮的重結(jié)晶使用95％乙醇作為重結(jié)晶溶劑，2-羥基二苯乙酮在沸騰的95％乙醇中的溶解度為12-14g/100mL 。 根據(jù)所得2-羥基二苯乙酮粗品的重量，按照1g:8mL的比例加

15、入95％乙醇，加熱回流溶解后，冷卻析出結(jié)晶，再經(jīng)過濾、洗滌，得到2-羥基二苯乙酮的純品，濾液套用。,（九）重結(jié)晶母液的套用 2-羥基二苯乙酮的粗品需經(jīng)95％乙醇重結(jié)晶純化，此過程中所產(chǎn)生的重結(jié)晶母液中含有未析出的2-羥基二苯乙酮和一定量的雜質(zhì)。如果雜質(zhì)含量較高，可將重結(jié)晶母液套用至A法的反應(yīng)中替代95％乙醇，可得到合格的2-羥基二苯乙酮粗產(chǎn)物。如果雜質(zhì)含量較低，可將此母液直接套用，用于2-羥基二苯乙酮粗品的重結(jié)晶，所得產(chǎn)物的質(zhì)量與

16、收率均可達到要求。在本實驗中，將上述重結(jié)晶母液用于粗品的重結(jié)晶純化，制備2-羥基二苯乙酮的純品。,（十）薄層層析技術(shù)的應(yīng)用 薄層層析（TLC）是監(jiān)測反應(yīng)進程、檢測產(chǎn)物純度以及母液組分的重要方法。本實驗中采用TLC方法，重點考察粗產(chǎn)物、產(chǎn)物的純度和兩次重結(jié)晶母液中產(chǎn)物、原料和雜質(zhì)的情況。所用TLC的固定相為硅膠GF254，流動相可通過實驗自行摸索。使用254nm紫外燈進行檢測，通過比較各組分的Rf值，定性考察粗產(chǎn)物、產(chǎn)物的純度和

17、重結(jié)晶母液組成。,實驗數(shù)據(jù)的收集與處理（二）可疑數(shù)據(jù)的取舍 在實驗中獲得一系列數(shù)據(jù)之后，需對這些數(shù)據(jù)進行處理。對于個別偏離較大的數(shù)據(jù)是保留還是舍棄，需要作出正確判斷，不能隨意取舍。在確定實驗操作無誤的前提下，判定離群值是否仍在偶然誤差范圍內(nèi)，通常采用統(tǒng)計檢驗方法Grubbs檢驗法和Q值檢驗法，這些方法都是建立在隨機誤差服從一定的分布規(guī)律基礎(chǔ)上。當(dāng)出現(xiàn)離群數(shù)據(jù)時，應(yīng)著重從實驗方面查明原因，切忌任意舍棄。,Grubbs檢驗法 步驟是

18、：將測定值由小到大排列，x1 < x2 < ······ < xn，其中，x1和xn可疑，需進行判斷，算出n個測定值的平均值及標準偏差S。 需要判斷x1，按照下式計算：,需要判斷xn，按下式計算：,得出的G計算若大于表中的臨界值，G計算 > G表（置信度選95％），則x1或xn應(yīng)棄去，反之則保留。 此法計算過程中，應(yīng)用了平均值和標準偏差，故判斷的準確

19、性較高。,G (p, n)值表,Q值檢驗法 如果測定次數(shù)在10次以內(nèi)，使用Q值檢驗法比較方便。步驟將測定值由小到大排列，x1 < x2 < ······ < xn，其中，x1和xn可疑。當(dāng)x1可疑時，按照下式計算：,當(dāng)xn可疑時，按照下式計算：,若Q計算 > Q0.90表（置信度選90％），則棄去可疑值，反之則保留。,Q值檢驗法不必計算平均值和標準偏

20、差，故使用起來比較方便，判斷的準確性不及Grubbs檢驗法。,Q值表,本實驗中，每個同學(xué)分別稱量兩次實驗所得2-羥基二苯乙酮純品的重量，再分組進行Q檢驗，舍去可疑值后，算出兩次實驗的產(chǎn)物平均重量，并計算標準差S，考察實驗數(shù)據(jù)的精密度。每個同學(xué)分別算出兩次實驗的收率，各組再計算兩次實驗的平均收率，比較反應(yīng)母液和重結(jié)晶母液回收套用的效果。,按照給定的原料等價格，分別計算個人兩次實驗的成本，和全組兩次實驗的平均成本。根據(jù)全組兩次實驗的成本

21、，計算本組生產(chǎn)苯妥英鈉中間體2-羥基二苯乙酮的單耗。根據(jù)單耗情況，分別考察反應(yīng)母液和重結(jié)晶母液回收套用的經(jīng)濟效益。,實驗報告的內(nèi)容與格式實驗題目一. 目的與要求二. 反應(yīng)式三. 物料與產(chǎn)物的理化性質(zhì)（名稱、分子式、分子量、性狀、熔點、沸點、溶解度、密度）四. 原料的用量與配比（名稱、用量、摩爾數(shù)、摩爾比）五. 實驗操作與現(xiàn)象（操作、現(xiàn)象）六. 實驗結(jié)果（產(chǎn)物名稱、性狀、重量、收率）,七. 數(shù)據(jù)處理：組內(nèi)產(chǎn)量數(shù)據(jù)排序產(chǎn)

22、量平均值、標準差計算數(shù)據(jù)G檢驗、Q檢驗小組平均收率計算個人成本計算小組平均成本計算個人單耗計算小組平均單耗計算其它討論,綠色化學(xué)方法-1,（一）綠色化學(xué)（可持續(xù)化學(xué)）簡介 Green chemistry, also called sustainable chemistry, is a philosophy of chemical research and engineering that encourages the

23、design of products and processes that minimize the use and generation of hazardous substances. Green chemistry seeks to reduce and prevent pollution at its source. It aims to avoid problems before they happen.,實驗一 2-羥基

24、二苯乙酮的制備-2,The Twelve Principles of Green Chemistry Prevention Atom Economy Less Hazardous Chemical Syntheses Designing Safer Chemicals Safer Solvents and Auxiliaries Design for Energy Efficiency Use of Renewable F

25、eedstocks Reduce Derivatives Catalysis Design for Degradation Real-time analysis for Pollution Prevention Inherently Safer Chemistry for Accident Prevention,（二）制備2-羥基二苯乙酮的綠色化學(xué)方法在以苯甲醛為原料制備2-羥基二苯乙酮的經(jīng)典方法中，使用氰化鈉或氰化鉀作為催

26、化劑。由于氰化物是劇毒物質(zhì)，該方法無法符合綠色化學(xué)的要求。維生素B1（Vitaminum B1, VB1）又稱硫胺素或抗神經(jīng)炎素，是由嘧啶環(huán)和噻唑環(huán)結(jié)合而成的一種B族維生素，在體內(nèi)以輔酶形式參與糖的分解代謝，有保護神經(jīng)系統(tǒng)的作用。 以VB1替代氰化物作催化劑的安息香縮合反應(yīng)，是制備2-羥基二苯乙酮的新方法，雖成本較高，但反應(yīng)條件溫和，無毒無害，是合成2-羥基二苯乙酮的綠色化學(xué)途徑。,機理如下：,（三）制備實驗操作（B法） 在100

27、mL茄形燒瓶中加入0.9g維生素B1和2mL水，振搖溶解后加入7mL 95%乙醇，將燒瓶置于冰水浴中冷卻10分鐘；逐滴加入10%氫氧化鈉，調(diào)節(jié)反應(yīng)液為pH 9-10。加入5mL苯甲醛于上述反應(yīng)液中，再次滴加10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)液為pH 9-10。 加入沸石，安裝球形冷凝管，電熱套加熱，調(diào)節(jié)電壓使反應(yīng)液每分鐘僅有10滴左右的回流。,半小時后，再次檢測pH值為9-10，否則用10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH 9-10，再繼續(xù)加熱一小時。反應(yīng)

28、結(jié)束后，慢慢冷卻，最后用冷水浴冷卻即有淺黃色結(jié)晶析出，抽濾，用20mL冷水洗滌結(jié)晶兩次，濾餅轉(zhuǎn)移置培養(yǎng)皿中，干燥，得安息香粗品。 在反應(yīng)過程中，可使用TLC監(jiān)測反應(yīng)進行情況，確定反應(yīng)結(jié)束的時間。,多因素考察（一）,（一）工藝方法介紹 由2-羥基二苯乙酮制備二苯乙二酮的過程，是將羥基轉(zhuǎn)化為羰基的氧化反應(yīng)過程，由于原料的羥基處于羰基和苯環(huán)的鄰位，經(jīng)過氧化后分子中可形成大的共軛體系，所以該氧化反應(yīng)比較容易發(fā)生?？捎糜谠摲磻?yīng)的氧化劑種類繁

29、多，其中，主要方法如下式所示：,實驗二 二苯乙二酮的制備,以硝酸為氧化劑制備二苯乙二酮的方法（A法），曾廣泛應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，該法的突出優(yōu)點是反應(yīng)收率高（97-98％），且原料廉價易得；但反應(yīng)過程中產(chǎn)生的二氧化氮氣體具有很強的刺激性和毒性，是造成酸雨的重要原因，如果NO2不能被充分吸收而排放到大氣中，則會嚴重污染環(huán)境。,以三價鐵離子為氧化劑制備二苯乙二酮的方法在實驗室中使用比較方便，文獻方法（B法）以過量的FeCl3·6H2O

30、為氧化劑，采用冰乙酸/水作為溶劑，產(chǎn)物收率可達95％以上。,以Cu2+為氧化劑反應(yīng)效果良好，但有重金屬離子Cu+排放，易對地下水源產(chǎn)生不良影響；以乙酸銅為催化劑、硝酸銨為氧化劑的方法（C法）可大幅度減少Cu2+的用量，而放出的N2氣體對環(huán)境并無影響。,空氣中所含有的氧氣是自然界中最為廉價易得的氧化劑，利用空氣氧化2-羥基二苯乙酮制備二苯乙二酮無疑是既經(jīng)濟又環(huán)保的好方法。以Schiff堿配合物雙水楊醛乙二胺合銅[Cu(salen)]為催化

31、劑的方法（D法）效果良好，但催化劑需要自行制備。,在眾多方法中，微波催化空氣氧化法（E法）最為快捷方便且收率幾乎達到定量水平，同時反應(yīng)中使用的溶劑和載體均可回收利用，該方法是典型的綠色化學(xué)方法。,（二）制備實驗操作的基本內(nèi)容（B法） 在100ml圓底燒瓶中，依次加2.5g 2-羥基二苯乙酮、14g FeCl3·6H2O、15ml冰乙酸和6ml水安裝回流冷凝管后，加熱回流50min。稍冷，加入50ml水，再加熱至沸騰后，將反

32、應(yīng)液傾入250ml燒杯中，攪拌冷卻至室溫，析出黃色固體，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，干燥，得二苯乙二酮粗品。以FeCl3·6H2O為氧化劑的方法所得粗產(chǎn)物的質(zhì)量較好，通常無需重結(jié)晶其熔點即可達到94-96ºC。,（三）利用均勻設(shè)計方法進行工藝優(yōu)化 以氯化鐵為氧化劑的方法（B法），具有產(chǎn)物收率高、質(zhì)量好和操作方便、安全等優(yōu)點。以B法為例，介紹采用均勻設(shè)計方法優(yōu)化制藥工藝的基本途徑。 1. 利用均勻設(shè)計方法優(yōu)化B法

33、工藝的準備工作[1] 確定對收率和成本有顯著影響的因素氧化劑FeCl3·6H2O的用量是關(guān)鍵性的影響因素，根據(jù)氧化反應(yīng)的特點，氧化劑FeCl3·6H2O與原料2-羥基二苯乙酮的摩爾比應(yīng)至少為2:1，F(xiàn)eCl3·6H2O用量過低會使反應(yīng)不夠完全，用量過大則會導(dǎo)致成本上升。,冰乙酸用量和反應(yīng)時間也是影響該反應(yīng)的重要因素，改變兩者會引起收率與成本變化。反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響是不言而喻的，原工藝中采用回流溫度作

34、為反應(yīng)溫度比較合理，我們未對此因素進行考察。水的用量關(guān)系到反應(yīng)體系中物料的濃度，也會對收率產(chǎn)生一定的影響，但水的價格很低，在總成本中所占比例很小，故不作為獨立因素加以考察；其用量與FeCl3·6H2O用量關(guān)聯(lián)考慮，保持反應(yīng)體系中總的水量不變。由此，確定FeCl3·6H2O用量、冰乙酸用量和反應(yīng)時間作為工藝優(yōu)化研究的影響因素。,[2] 確定影響因素的考察范圍 根據(jù)初步實驗的結(jié)果，在2-羥基二苯乙酮的用量為2.5g

35、（11.8mmol）的前提下，我們選擇FeCl3·6H2O用量的考察范圍為5.0g～15.0g， FeCl3·6H2O與2-羥基二苯乙酮的摩爾比為1.6:1～4.7:1；當(dāng)FeCl3·6H2O用量為5.0g時，它與2-羥基二苯乙酮摩爾比為1.6:1，未達到2:1的要求，但只要反應(yīng)時間足夠長，依然可以完成氧化反應(yīng)，其原因是氧氣以鐵離子為媒介，進行了間接氧化反應(yīng)。 冰乙酸的用量的考察范圍為5.0mL～15.0

36、mL；反應(yīng)時間應(yīng)不低于60min。,[3] 確定影響因素的變化梯度 在確定了影響因素及其考察范圍之后，需要規(guī)定影響因素的變化梯度，進而確定研究的水平數(shù)。 根據(jù)實驗經(jīng)驗，我們將FeCl3·6H2O用量的變化梯度確定為2.0g，水平數(shù)為6，具體用量分別為：5.0g、7.0g、9.0g、11.0g、13.0g、15.0g。 冰乙酸的用量分別為：5.0mL、7.0mL、9.0mL、11.0mL、13.0mL、15.0mL。

37、反應(yīng)時間分別為：60min、80min、100min、120min、140min、160min。,2. 利用均勻設(shè)計方法優(yōu)化B法工藝的試驗方案 [1] 建立因素水平表完成準備工作后，確定優(yōu)化B法工藝研究為3因素6水平試驗，得到相應(yīng)的因素水平表-1。,表-1 因素水平表-1,[2] 選擇均勻表根據(jù)6水平試驗的要求，我們需要選擇均勻表U6（66），該表由均勻表U7（76）轉(zhuǎn)化而來。,表-2 均勻表U6（66）,因為是3因素的實驗，

38、需要通過均勻表U6（66）的使用表來確定U6（63）表。,表-3 均勻表U6（66）的使用表,根據(jù)U6（66）使用表可知，U6（63）表系由U6（66）表的前三列（黃字）構(gòu)成 。,表-4 均勻表U6（63）,[3] 初步試驗方案建立將因素水平表-1代入均勻表U6（63），建立初步試驗方案。,表-5 U6（63）試驗方案-1,,[4] 試驗方案的優(yōu)化與確立通過仔細考察試驗方案-1可以發(fā)現(xiàn)，該方案并不能令人滿意。在試驗-1中，F(xiàn)e

39、Cl3·6H2O用量為5.0g，摩爾比低于2:1，而其反應(yīng)時間僅為100min，不足以使間接氧化反應(yīng)進行完全。為此，將反應(yīng)時間因素的水平進行適當(dāng)調(diào)整，將因素水平表-1中的六個水平按順時針方向排布，將第四水平定為新的第一水平，按照順時針方向依次重新安排水平序號，得到新的反應(yīng)時間因素的水平序號（如下圖）。,,由此建立新的因素水平表，即因素水平表-2。,表-6 因素水平表-2,由因素水平表-2和均勻表U6（66）以及均勻表U6（

40、66）使用表，確定了新的試驗方案，即U6（63）試驗方案-2。,表-6 U6（63）試驗方案-2,,縱觀試驗方案-2可以發(fā)現(xiàn)，該方案將FeCl3·6H2O用量因素的最低水平與反應(yīng)時間因素的最高水平、FeCl3·6H2O用量因素的最高水平與反應(yīng)時間因素的最低水平分別重合，具有顯著的合理性。試驗-1中FeCl3·6H2O的用量最低（5.0g），而其反應(yīng)時間最長（160min），可以保證間接氧化反應(yīng)進行完全；

41、試驗-6反應(yīng)時間最短（60min），但FeCl3·6H2O的用量最高（15.0g），亦可確保氧化反應(yīng)進行完全。,需要說明的是，在表-6的試驗方案中，由于氧化劑FeCl3·6H2O帶有結(jié)晶水，為保持反應(yīng)體系中水量的穩(wěn)定，各試驗號的加水量需要調(diào)整，加水量與結(jié)晶水總量應(yīng)控制在11.6mL。,表-7 U6（63）試驗方案,,多因素考察（二）,詳見均勻設(shè)計軟件（UDS）,多因素考察（三）,（四）對B法工藝的改進在B法中，

42、冰乙酸為反應(yīng)溶劑和酸性催化劑。改用95％乙醇為溶劑，利用FeCl3·6H2O溶解后所產(chǎn)生的酸性，仍可完成氧化反應(yīng)。原工藝實驗操作：在100ml圓底燒瓶中，依次加2.5g 2-羥基二苯乙酮、7g FeCl3·6H2O、7ml冰乙酸，安裝回流冷凝管后，加熱回流120min。稍冷，加入30ml水，再加熱至沸騰后，將反應(yīng)液傾入100ml燒杯中，攪拌冷卻至室溫，析出黃色固體，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，干燥，得二苯乙二酮粗品。,

43、采用均勻設(shè)計方法完成工藝優(yōu)化根據(jù)前期實驗工作經(jīng)驗，設(shè)計三因素六水平實驗方案，考察FeCl3·6H2O用量、乙醇用量和反應(yīng)時間對收率和成本的影響。建立因素水平表如下：,U6（63）試驗方案如下：,,綠色化學(xué)方法-2,（五）利用微波輔助空氣氧化法合成二苯乙二酮微波是波長在100cm～1mm范圍內(nèi)的電磁波。在一般條件下，微波可穿透玻璃、陶瓷、聚四氟乙烯等材料，而在水、橡膠等介質(zhì)中被吸收并產(chǎn)生熱。微波加熱的特點是可在不同深度同

44、時加熱，這種“整體加熱作用”，不僅使加熱更快速，而且更均勻，既可節(jié)約能源，又可改善加熱的質(zhì)量。 微波在有機化學(xué)中的應(yīng)用始于上世紀80年代中期，在微波爐密封管內(nèi)進行的高錳酸鉀氧化甲苯至苯甲酸的反應(yīng)比常規(guī)回流快5倍，而4-氰基酚鹽與氯芐的反應(yīng)要快1240倍。,微波輔助有機合成反應(yīng)技術(shù)：微波密閉合成反應(yīng)技術(shù)：將裝有反應(yīng)物的密閉反應(yīng)器置于微波源中啟動微波，待反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)器冷卻至室溫，再進行產(chǎn)物的純化過程。微波常壓合成反應(yīng)技術(shù)：在連有攪

45、拌、回流、滴加等裝置的專用微波常壓反應(yīng)器上，使用微波加熱，反應(yīng)安全、平穩(wěn)地進行。微波連續(xù)合成反應(yīng)技術(shù)：在連續(xù)合成反應(yīng)裝置，控制反應(yīng)液體以一定的流速通過微波爐體接收輻射，完成反應(yīng)后送到接收器，使反應(yīng)連續(xù)不斷地進行，反應(yīng)效率大幅度提高。,微波干法合成反應(yīng)技術(shù)：所謂干法，通常是指以無機固體為載體的無溶劑有機反應(yīng)。微波輻射下的干法有機反應(yīng)是將反應(yīng)物浸漬在氧化鋁、硅膠、粘土、硅藻土或高嶺石等多孔無機載體上，干燥后放入微波爐內(nèi)啟動微波，反應(yīng)結(jié)束

46、后，產(chǎn)物用適當(dāng)溶劑萃取后再純化。 無機載體不吸收2450MHz的微波，不成為傳導(dǎo)微波的障礙，而吸附于固體介質(zhì)表面的羥基、水以及極性有機物質(zhì)都強烈地吸收微波，從而使這些吸附著的分子被激活，反應(yīng)速率大大提高。,微波干法合成反應(yīng)技術(shù)：微波干法反應(yīng)通?？稍谄胀矣梦⒉t中進行，裝置簡單，操作比較方便。同時，避免了有機溶劑的使用，使安全性更有保障。但由于干法反應(yīng)在載體上進行，使得參加反應(yīng)的物質(zhì)的量受到很大的限制，同時，對于不同的反應(yīng)來說，所

47、選擇的固體無機支撐物的難度也在逐漸增大，這無疑都制約了微波干法合成反應(yīng)技術(shù)的應(yīng)用范圍。,微波加速化學(xué)反應(yīng)的機理：一種觀點認為，雖然微波是一種內(nèi)加熱，具有加熱速度快、加熱均勻、無溫度梯度、無滯后效應(yīng)等特點，但微波應(yīng)用于化學(xué)反應(yīng)僅僅是一種新的加熱方式，和傳統(tǒng)加熱并無本質(zhì)區(qū)別。 另一種觀點認為，微波對化學(xué)反應(yīng)的作用非常復(fù)雜，一方面是反應(yīng)物分子吸收了微波能量，提高了分子運動的速度，導(dǎo)致熵的增加；另一方面微波對極性分子的作用，迫使其按照電磁

48、場作用方式運動，導(dǎo)致熵的減小，因此，微波對化學(xué)反應(yīng)的作用機理不能僅用微波致熱效應(yīng)來描述。,微波輔助空氣氧化法制備二苯乙二酮：空氣中的氧氣是最為廉價易得的氧化劑，使用它氧化羥基形成羰基，所伴生的產(chǎn)物為水，對環(huán)境無任何污染，完全符合綠色化學(xué)的要求。由于氧氣的反應(yīng)活性較低，通常需要使用催化劑提升反應(yīng)活性，而某些催化劑達不到環(huán)境友好的要求，使反應(yīng)不夠“綠”！經(jīng)過摸索，我們建立了微波輔助空氣氧化2-羥基二苯乙酮制備二苯乙二酮的新方法，無需使

49、用催化劑即可完成反應(yīng)，實現(xiàn)了反應(yīng)的綠色化。,實驗操作：將原料2-羥基二苯乙酮（2.0g）溶于乙酸乙酯（10mL）中，攪拌下加至載體硅膠（40.0g）上，減壓下蒸去乙酸乙酯，置于微波反應(yīng)器中，攪拌下微波輻射反應(yīng)，使用TLC監(jiān)測的方法，考察微波強度、反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響，確定制備二苯乙二酮的方法。,自行設(shè)計實驗,（一）苯妥英鈉與苯妥英鋅的合成路線,實驗三 苯妥英鈉與苯妥英鋅的 制備,（二）合成苯妥英鈉與苯