遼寧省縣級醫(yī)院急性ST段抬高型心肌梗死患者診療水平和變化趨勢評價及院內(nèi)死亡風險預(yù)測模型研究.pdf

1、目的：⑴了解新版本指南出臺以來遼寧省基層醫(yī)院ST段抬高型心肌梗死患者(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的臨床特征、診療現(xiàn)狀及近五年變化趨勢，并比較基層醫(yī)院的臨床實踐與臨床指南之間的差距，探討不同時期患者發(fā)生院內(nèi)結(jié)局的主要影響因素，為遼寧省基層醫(yī)院建立因地制宜的STEMI診療策略提供依據(jù)。⑵Cox比例風險模型是在隨訪資料的預(yù)后因素篩選及預(yù)測過程中應(yīng)用最廣泛的模型(基本形式為

2、:h(t|x)=h0(t)exp(Xβ)。但Cox比例風險模型的一個重要應(yīng)用前提是必須滿足比例風險假定（Proportional hazards assumption，PH假定），即h(t）/h0(t)為固定值，協(xié)變量對生存率的影響不隨著時間的改變而改變。在實際應(yīng)用中，研究人員往往忽視對比例風險假定的檢驗。此時，若某變量不滿足比例風險假定，將會導致模型擬合結(jié)果與觀察結(jié)果相背離，造成模型擬合不準確的不良后果。本研究擬用實例數(shù)據(jù)演示比例風險

3、假定的檢驗過程，并逐步建立Cox依時協(xié)變量模型，探討遼寧省基層醫(yī)院STEMI患者出院后的一年隨訪預(yù)后影響因素。⑶建立適宜遼寧省基層醫(yī)院STEMI患者的院內(nèi)死亡風險預(yù)測模型，準確預(yù)測患者發(fā)生院內(nèi)死亡的概率，為個體化干預(yù)高?；颊咛峁┡R床依據(jù)，降低STEMI患者的院內(nèi)死亡率。
　　方法：①本研究分兩個階段進行。第一階段為2009年6月至2010年6月，在12家縣級醫(yī)院進行，患者本人或者其監(jiān)護人簽署知情同意書后，由受過專門培訓的研究人員利

4、用提前設(shè)計好的問卷進行調(diào)查填寫。第二階段，研究人員前往8家縣級醫(yī)院病案管理中心，掃描2015年1月-2015年12月間所有急性ST段抬高型心肌梗死患者住院期間的病案資料。然后由接受過統(tǒng)一培訓的研究人員利用微調(diào)后的問卷進行病案提取工作。所有的診療措施完全取決于當?shù)氐尼t(yī)師，不受研究人員的干預(yù)。主要收集的觀察指標包括人口資料、心血管危險因素、既往史、入門基本臨床特征、住院時間及費用、再灌注治療措施、用藥、實驗室檢測指標和臨床終點事件。主要終點

5、事件為全死因死亡和主要不良心血管事件;次要終點事件為24小時內(nèi)全死因死亡、心源性休克、心臟驟停、急性腦卒中、再發(fā)心肌梗死及出血。分類變量表達為頻數(shù)（頻率），并采用x2檢驗進行組間比較的檢驗。連續(xù)性變量根據(jù)資料的分布類型可以表達為均數(shù)（標準差）或中位數(shù)（四分位數(shù)），并采用Studentt檢驗或者非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗進行組間比較。采用多因素逐步Logistic回歸分析的方法分別探討2010年、2015年STEMI患者發(fā)生院內(nèi)死亡及

6、主要不良心血管事件的獨立影響因素。②STEMI患者出院后，隨訪工作由指定的研究人員采用撥打電話的方式對患者本人或其親屬進行隨訪。隨訪的內(nèi)容包括隨訪期間的用藥信息及心血管終點事件。當患者的電話經(jīng)多次撥打仍無法接通時，我們將利用公安局的死亡人口信息登記管理系統(tǒng)作為輔助手段進行隨訪。主要臨床終點事件是隨訪期間全死因死亡和主要不良心血管事件。次要終點事件為隨訪期間再發(fā)心肌梗死、腦卒中、因心血管事件血運重建、出血、心衰和再次住院。比例風險假定檢驗

7、依次采用以下方法:Kaplan-Meier生存曲線比較法、log[-logSi(t)]對t的圖示法、時協(xié)變量法和線性相關(guān)檢驗法。進行比例風險假定檢驗后，首先采用單因素Cox回歸分析，根據(jù)α=0.10的水準篩選出潛在的預(yù)后影響因素;然后將篩選出來的因素及經(jīng)檢驗后不符合比例風險假定的因素全部納入Cox回歸模型進行多因素回歸分析;最后在模型中引入時協(xié)交互作用項（僅限于不符合比例風險假定的變量），比較引入時協(xié)交互作用項前后模型的變化。③基于建模

8、人群，分別建立基于基線情況、用藥、再灌注治療以及綜合考慮三方面因素的STEMI患者院內(nèi)死亡風險預(yù)測模型。首先進行單因素Logistic回歸分析，以單因素分析P值小于0.05作為入選標準，將有統(tǒng)計學意義的變量納入相應(yīng)的預(yù)測模型，計算模型預(yù)測概率。利用各模型所得的預(yù)測概率繪制ROC曲線，并通過計算各ROC曲線下的面積AUC評價不同模型的預(yù)測效力。為了進一步比較各模型的優(yōu)劣，選出最優(yōu)模型，我們以基線模型（預(yù)測模型1）為參照計算新模型的凈重分類

9、改善指數(shù)和整體鑒別改善指數(shù)。本研究分別采用時序分割法和隨機分割法兩種策略來對各院內(nèi)死亡風險預(yù)測模型進行內(nèi)部驗證。經(jīng)過兩種方法內(nèi)部驗證后，顯示各預(yù)測模型較為穩(wěn)定，因此我們最終將建模隊列和驗證隊列的人群合并。然后按照前面提到的建模方法，重新建立各風險預(yù)測模型，并使用不同的指標對重建后的模型進行再次評價。采用R軟件的pROC程序包計算各預(yù)測模型的AUC及其95％的可信區(qū)間;PredictABEL程序包計算各預(yù)測模型的NRI、IDI以及它們的9

10、5％的可信區(qū)間;PredictABEL程序包繪制標定圖(Calibration plot)評價重建后的預(yù)測模型的標定能力，并進行Hosmer-Lemeshow x2擬合優(yōu)度檢驗。采用MedCalc軟件計算兩個模型AUC的差值Delta-AUC及其95％的可信區(qū)間。
　　結(jié)果：⑴兩個階段分別收集607和637名STEMI患者。從2010年到2015年，STEMI患者的中位年齡從63歲增加到65歲(P=0.04)。高血壓患病率由原來的

11、45.96％上升到51.65％(P=0.045)。與2010年的STEMI患者比較，2015年有介入治療史或腦卒中史的STEMI患者比例更高（P=0.04和P＜0.01）。2015年的STEMI患者出現(xiàn)明顯胸部不適癥狀者比例較低(86.03％ vs.91.10％，P＜0.01)，且Killip分級＞1者比例較高（35.48％ vs.29.16％，P=0.02）。STEMI患者2015年的住院費用較2010年翻了一番（11680元vs.6

12、957元）。2010年接受再灌注治療的STEMI患者比例為42.34％，而2015年接受再灌注治療的STEMI患者比例為54.47％(P＜0.0001)。類似地，接受冠脈介入治療患者比例從2010年的3.62％增長為2015年10.52％(P＜0.0001)。2015年溶栓成功率較2010年略有上升（84.64％ vs.75.21％，P＜0.01）。STEMI患者在氯吡格雷、他汀、GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑及中藥使用率近五年來急劇上升。與

13、此相反，β-受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑的使用率較五年前有所下降。近五年來肌鈣蛋白的檢測率從原來的31.63％上升到現(xiàn)在的95.60％，心肌酶的檢測率從88.80％上升到93.72％，肌酐的檢測率從81.38％上升到92.78％，超聲心動圖檢查率從14.17％上升到56.99％。然而STEMI患者的院內(nèi)死亡率、24小時院內(nèi)死亡率、再發(fā)心肌梗死率、出血率及主要不良心血管事件發(fā)生率5年前后的差異無統(tǒng)計學意義。⑵

14、出院后的1100例STEMI患者中，電話隨訪成功932例，總共隨訪成功1038例，失訪率為5.64％(62/1100)。中位隨訪時間為334天。隨訪期間共76例患者發(fā)生死亡，存活962例。根據(jù)患者存活狀態(tài)分組，比較兩組人群的基線情況，結(jié)果顯示死亡組年齡顯著高于存活組（73.66 vs.62.25歲，P＜0.0001）。同時，死亡組中腎功不全史、心肌梗死史、冠脈支架史、腦卒中史、院前延遲（癥狀入門時間≥3h）和脈搏≥100次/分鐘的比例也

15、顯著高于存活組。與此相反，死亡組中高酯血癥、吸煙和接受再灌注治療的比例均顯著低于存活組。隨訪期間阿司匹林、氯吡格雷、β-受體阻滯劑、他汀類、鈣通道拮抗劑和中藥類的使用率在兩組人群中使用率差異無統(tǒng)計學意義。隨訪期間患者出現(xiàn)再發(fā)心梗、腦卒中、因心血管事件血運重建、出血、心衰、再次住院和主要不良心血管事件的比例分別為5.04％、1.82％、2.79％、0.43％、10.30％、35.84％和14.38％。在電話隨訪成功的932例患者中，406

16、例吸煙者戒煙比例為51.97％;431例高血壓患者血壓達標比例為62.65％、未測量比例為17.63％;198例糖尿病患者中血糖達標者比例為41.41％、未測量比例為36.87％;932例患者中規(guī)律鍛煉者比例為68.13％。圖示法和正規(guī)假設(shè)檢驗法兩種方法檢驗結(jié)果均提示糖尿病變量不服從比例風險假定。以死亡為結(jié)局變量的多因素Cox依時協(xié)變量回歸模型顯示糖尿病時協(xié)交互作用項的系數(shù)β時協(xié)交互作用項=-0.0058，P=0.03，這說明糖尿病的死

17、亡風險比隨著時間的變化呈現(xiàn)遞減趨勢。類似地，以主要不良心血管事件為結(jié)局變量的多因素Cox依時協(xié)變量回歸模型顯示糖尿病時協(xié)交互作用項的系數(shù)β時協(xié)交互作用項=-0.0068，P＜0.01。此外，在模型中引入時協(xié)交互作用項后模型的擬合優(yōu)度顯著改善。按照不同研究階段分層的結(jié)果顯示在2010年人群中緊急再灌注治療變量為依時協(xié)變量;而在2015年人群中糖尿病變量為依時協(xié)變量。⑶采用時序分割法和隨機分割法兩種策略進行內(nèi)部驗證后，顯示各預(yù)測模型較為穩(wěn)定

18、。同時由于本研究的樣本量較小，僅僅以一部分人群建模會造成不必要的統(tǒng)計學效力損失，因此我們考慮重新建立基于總體人群各風險預(yù)測模型，重建后的STEMI患者院內(nèi)死亡風險預(yù)測模型1的AUC為0.8354(95％CI:0.8023-0.8685，P＜0.0001);模型2的AUC為0.8281(95％CI:0.7872-0.8690，P＜0.0001);模型3的AUC為0.8382(95％CI:0.8057-0.8708，P＜0,0001);模型

19、4的AUC為0.9185(95％CI:0.8955-0.9415，P＜0.0001);模型5的AUC為0.9184(95％CI:0.8953-0.9415，P＜0.0001)。與預(yù)測模型1比較，模型4的NRI為0.3378(95％CI:0.2501-0.4256，P＜0.0001); IDI為0.2267(95％CI:0.1847-0.2687，P＜0.0001)，AUC增加量Delta-AUC為0.0831(95％CI:0.0545-

20、0.1120，P＜0.0001)。同樣地，與預(yù)測模型1比較，模型5的NRI為0.3476(95％CI:0.1641-0.3731,P＜0.0001); IDI為0.2293(95％CI:0.1865-0.2720,P＜0.0001); AUC增加量Delta-AUC為0.0830(95％CI:0.0542-0.1120，P＜0.0001)。
　　結(jié)論：①盡管近五年來遼寧省的縣級醫(yī)院在急性STEMI指南推薦治療措施、操作、實驗室檢查

21、等方面取得了一定的進步，但是與指南推薦相比仍存在較大的差距，患者的院內(nèi)結(jié)局并未見顯著改善。因此，遼寧省縣級醫(yī)院診療質(zhì)量仍需進一步提高，特別是緊急冠脈介入治療。本研究的實施可以為中國農(nóng)村地區(qū)STEMI患者的管理提供客觀的決策依據(jù)。②應(yīng)用Cox比例風險模型進行預(yù)后分析之前，進行比例風險假定檢驗很有必要。當某些變量背離比例風險假定時，忽略比例風險假定檢驗將會導致模型構(gòu)建錯誤，結(jié)果不準確。引入糖尿病時間交互作用項的Cox依時協(xié)變量模型提示高齡（

22、≥60歲）、冠脈支架史、Killip分級＞1、癥狀入門時間≥3小時、脈搏≥100次/分鐘和糖尿病是STEMI患者隨訪期間發(fā)生死亡或MACE的獨立危險因素，而緊急再灌注治療和規(guī)律鍛煉則為獨立保護因素。引入糖尿病時間交互作用項不僅具有統(tǒng)計學合理性，而且還具有臨床合理性。③篩選出了適宜遼寧省農(nóng)村地區(qū)STEMI患者的院內(nèi)死亡風險預(yù)測模型（模型4和模型5），它們均具有較高的預(yù)測能力，而且經(jīng)過時序分割法和隨機分割法驗證均顯示模型較為穩(wěn)定，因此我們的