基于MOFs的新型磁性介孔碳材料作為藥物載體的研究.pdf

1、近年來(lái)，碳納米材料一直受到研究者的高度關(guān)注。由于其具有比表面積高、體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)、生物惰性好、細(xì)胞攝取效率高、釋藥特性優(yōu)良等特點(diǎn)，在藥物傳遞方面顯示了巨大的應(yīng)用前景。但是目前基于碳納米材料的藥物傳遞載體仍然存在一些問題，例如通過(guò)π-π堆積作用負(fù)載藥物的穩(wěn)定性差，且碳納米材料僅具有被動(dòng)靶向性，而磁性粒子等主動(dòng)靶向功能團(tuán)的修飾又受到碳原子惰性的阻礙。因此，開發(fā)新型的碳納米材料是藥物靶向遞送載體的亟待解決的問題。
　　金屬有機(jī)骨架（MO

2、Fs）是近年來(lái)發(fā)展最為迅速的無(wú)機(jī)多孔材料之一，不僅具有多級(jí)孔道結(jié)構(gòu)，而且具有羧基氧和金屬離子配位的結(jié)構(gòu)。如果以 MOFs為模板制備碳納米材料，就有可能得到具有高度有序的孔道結(jié)構(gòu)及超高的比表面積的碳納米材料。MIL-100是以均苯三甲酸為有機(jī)配體，和Fe3+經(jīng)過(guò)配位結(jié)合而得到的一種極具代表性的MOFs。以MIL-100為模板制備的碳納米材料，不僅能夠繼承其超高的比表面積，而且有可能得到由羧基氧和Fe3+衍生的氧化鐵磁性粒子。這些結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使

3、得制備的碳納米材料可能具備多種性能，比如高載藥量、緩釋作用、磁靶向、磁熱轉(zhuǎn)換、藥物可控釋放等等。
　　本研究以MIL-100為模板，通過(guò)高溫灼燒法制備一種新型的、基于MOF的磁性納米介孔碳（magnetic MOF-derived porous carbons，MMPCs）作為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)載體。通過(guò)負(fù)載抗腫瘤藥物紫杉醇，構(gòu)建得到“磁靶向-磁控釋-熱療-化療”一體化納米給藥系統(tǒng)，并對(duì)其胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制、體內(nèi)分布、體內(nèi)外抗腫瘤活性進(jìn)行深入研究

4、，為腫瘤靶向治療藥物傳遞載體探索一條新的途徑和方法。本課題研究?jī)?nèi)容如下：
　　通過(guò)對(duì)MMPCs的載藥、釋藥和磁性的考察，驗(yàn)證其高載藥率、緩釋作用和穩(wěn)定的磁性。制備的MMPCs呈黑色細(xì)粉狀，粒徑約為74.2±4.8 nm，表面電位為-15.7±1.3 mV。載藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在投料比為1:3時(shí)MMPCs對(duì)PTX的載藥量可達(dá)114.17±32.26％，而MIL-100的載藥率僅為52.95±7.02%，這表明，碳化后MMPCs的載藥率

5、得到了提升。釋藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MMPCs在體內(nèi)外均能緩慢釋放藥物，具有一定的緩釋效果。
　　磁性測(cè)量的結(jié)果顯示，MMPCs具有超順磁性。磁靶向性實(shí)驗(yàn)和磁熱轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)證明，MMPCs在體內(nèi)外均具有良好的磁靶向性和磁熱轉(zhuǎn)換效果。體外磁控釋實(shí)驗(yàn)顯示，經(jīng)交變磁場(chǎng)作用后，在給藥24 h后細(xì)胞攝取率增加了19.80%，這表明交變磁場(chǎng)的刺激能促進(jìn)藥物的釋放；體內(nèi)磁控釋實(shí)驗(yàn)顯示，在磁刺激后， MMPC-PTX血藥濃度增加了8.17 mg/L，這表明

6、，交變磁場(chǎng)的刺激可促進(jìn)MMPC-PTX的釋藥。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，驗(yàn)證了理論猜想。
　　隨后，研究對(duì)MMPCs的細(xì)胞毒性進(jìn)行了考察，結(jié)果顯示，MMPCs沒有表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞毒性，對(duì)細(xì)胞周期也無(wú)明顯影響，對(duì)細(xì)胞凋亡無(wú)明顯的誘導(dǎo)作用。細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MMPCs細(xì)胞攝取率較高。以上結(jié)果表明，MMPCs具有低毒性、細(xì)胞攝取率較高等優(yōu)點(diǎn)。
　　一系列實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，MMPCs具備作為藥物載體的可行性，因此，研究以PTX為模型藥物，構(gòu)建

7、了MMPC-PTX給藥系統(tǒng)，并考察了該給藥系統(tǒng)的體內(nèi)外抗腫瘤活性。結(jié)果表明，MMPC-PTX具有較高的細(xì)胞抑制率，并能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其作用優(yōu)于PTX單獨(dú)給藥，并能將細(xì)胞周期阻滯在G2/M期；在經(jīng)交變磁場(chǎng)處理后，其細(xì)胞抑制率和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)作用均得到了增強(qiáng)；MMPC-PTX對(duì)小鼠腫瘤的抑瘤率高于PTX，可達(dá)到79.51%；經(jīng)過(guò)磁靶向和交變磁場(chǎng)刺激后， MMPC-PTX的抗腫瘤活性得到了增強(qiáng)，體內(nèi)抑瘤率可達(dá)到88.55%。理想的給藥體系不僅要

8、具有良好的抗腫瘤活性，還應(yīng)具有較低的生物毒性，因此，研究對(duì)MMPC-PTX的生物相容性進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，MMPC-PTX能在一定程度上降低 PTX的骨髓抑制、呼吸系統(tǒng)毒性、肝毒性等不良反應(yīng)。這證明， MMPC-PTX給藥系統(tǒng)在體內(nèi)外均有良好的抗腫瘤活性，并能夠在一定程度上降低PTX的不良反應(yīng)。
　　本研究以 MOFs為模板成功制備了可用于藥物傳遞載體的碳納米材料，在后續(xù)研究中，可以通過(guò)改變 MOFs中有機(jī)配體和金屬離子的種類，