計算機輔助抗丙型肝炎病毒的新型化合物結構設計研究.pdf

1、目的：丙型肝炎是由丙型肝炎病毒感染引起的病毒性傳染病，危害較大，治療困難，目前尚無有效疫苗進行預防，是世界主要衛(wèi)生問題之一。本論文對一系列具有抗丙型肝炎病毒活性的化合物進行了研究，旨在構建高效的計算模型，為設計和篩選具有抗丙型肝炎病毒活性的新型化合物結構提供指導。
　　方法：本論文運用計算機輔助藥物設計方法對兩類具有抗丙型肝炎病毒活性的化合物結構進行了相關研究。首先采用三維定量構效關系方法構建計算模型，分析影響化合物活性的重要結構

2、特征，再運用分子對接方法對化合物在活性位點部位的優(yōu)勢構象進行分析，初步探討作用機理。在此基礎上，設計和篩選具有抗丙型肝炎病毒活性的新型化合物結構。最后，利用計算軟件OSIRIS Property Explorer對具有較高活性的化合物進行毒性及類藥性等評價。
　　結果：1、用三維定量構效關系方法對42個4-羥氨基α-吡喃酮甲酰胺類似物進行了研究，建立了可靠性和預測能力較高的QSAR模型（q2=0.569，r2=0.904，F(xiàn)值為2

3、0.756，SEE=0.135，=0.653，=0.955，SEEboot=0.091，=0.609，=0.680）。通過等勢圖分析了影響抑制劑活性的結構特征，在此基礎上設計并篩選了103個具有抗丙型肝炎病毒活性的新型化合物結構，同時對化合物的活性進行了預測。此外，利用計算軟件OSIRIS Property Explorer對40個活性較高的化合物結構進行了毒性及類藥性等評價。通過綜合分析，2578號化合物為最優(yōu)結構。
　　2、基

4、于三維定量構效關系和分子對接方法對48個HCV NS5B聚合酶抑制劑進行了研究?；诨衔锝Y構和活性構建了QSAR模型，并對最優(yōu)模型進行了驗證（q2=0.627，r2=0.943，F(xiàn)值為86.182，SEE=0.221，=0.629，=0.975，SEEboot=0.141，=0.697，=0.835），結果說明該模型具有可靠性和較高的預測能力。通過等勢圖和分子對接結果對影響抑制劑活性的結構特征進行分析，設計并篩選了136個具有抗丙型肝

5、炎病毒活性的新型化合物結構，同時對這些化合物的活性進行預測。通過計算軟件OSIRIS Property Explorer對具有較高抑制活性的43個化合物結構進行了毒理性質(zhì)及類藥性等評價。通過綜合分析，130號化合物為最優(yōu)結構。
　　結論：本論文中，三維定量構效關系和分子對接等計算機輔助藥物設計方法的結合應用，可對兩類具有抗丙型肝炎病毒活性的化合物進行較為系統(tǒng)的研究。通過分析影響化合物抑制活性的結構特征，為設計具有抗丙型肝炎病毒活性