抗艾滋病藥物阿扎那韋的化學合成與結(jié)構(gòu)確認.pdf

1、阿扎那韋是一種氮雜肽HIV蛋白酶抑制劑，對HIV-1病毒具有高度的抑制活性，用于治療艾滋病。本文主要以頻那酮為原料，首先與溴素反應(yīng)生成1-溴頻那酮，然后以BH3作為還原劑，還原得到手性羥基，再與丁二酰亞胺經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)及水解反應(yīng)得到(S)-2-氨基-3，3-二甲基-1-丁醇，再經(jīng)次氯酸鈉氧化得到L-叔亮氨酸，繼續(xù)與氯甲酸甲酯反應(yīng)得到MOC-L-叔亮氨酸，最后縮合反應(yīng)得到阿扎那韋。
　　本文對阿扎那韋現(xiàn)有的幾種合成路線進行

2、對比，合成一條具備工業(yè)化的、綠色無污染的合成路線，并進行優(yōu)化改進。以頻那酮為原料，進行溴化，甲苯作溶劑，控制溴素的用量，低溫0℃可有效的控制的雜質(zhì)的生成，得到1-溴頻那酮收率為93％;還原反應(yīng)，四氫呋喃作溶劑，(1S，2R)-(-)-順式-1-氨基-2-茚醇作手性催化劑，低溫-10℃，可較好控制消旋體的生成，比文獻報道最高收率的提高26％，收率87％;Mitsunobu光延反應(yīng)，甲苯作溶劑，用丁二酰亞胺得到手性翻轉(zhuǎn)的氨基化合物，低溫0℃

3、，有效抑制副反應(yīng)的生成，調(diào)整物料配比，減少三廢節(jié)省成本，收率82％;水解反應(yīng)，水作溶劑，用鹽酸水解，反應(yīng)時間從24h縮短為5h，并調(diào)整鹽酸用量，將原料和中間體全部反應(yīng)完全，收率為95％;氧化反應(yīng)，水作溶劑，與Boc2O反應(yīng)得到(S)-N-BOC-2-氨基-3，3-二甲基-1-丁醇，調(diào)整配比，控制過度反應(yīng)的雜質(zhì)，再用次氯酸鈉氧化，調(diào)整次氯酸鈉用量，使原料和中間體反應(yīng)完全，0℃反應(yīng)，得到L-叔亮氨酸，收率81％。制備的L-叔亮氨酸手性純度約

4、90％，總收率51％。
　　以L-叔亮氨酸為原料，水作溶劑，與氯甲酸甲酯20℃保溫反應(yīng)3h，得到MOC-L-叔亮氨酸收率93％;MOC-L-叔亮氨酸為原料，四氫呋喃作溶劑，EDCI·HCl作縮合劑，得到阿扎那韋單體，收率87.8％，通過元素分析、紅外光譜、核磁共振譜圖對產(chǎn)品進行結(jié)構(gòu)表征，確認其結(jié)構(gòu)正確。
　　經(jīng)過工藝參數(shù)優(yōu)化，得到一條阿扎那韋合成的新型工藝路線，生產(chǎn)成本低廉，反應(yīng)條件溫和，工業(yè)化前景光明，從頻那酮到阿扎那韋最