多維矢量描述子用于抗艾滋病藥物分子QSAR研究.pdf

1、據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病署的報(bào)道，全球范圍內(nèi)約有6000萬人感染艾滋病，約2500萬人死于艾滋病。雖然目前已經(jīng)有27個(gè)抗艾滋病藥物被美國(guó)國(guó)家食品藥物管理局批準(zhǔn)上市，但是這些藥物的昂貴價(jià)格令貧困國(guó)家的患者望而卻步。因此，尋找新的藥物靶點(diǎn)和開發(fā)新類型的藥物成為目前抗艾滋病藥物研究面臨的主要課題。定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)為藥物設(shè)計(jì)和篩選提供了相對(duì)簡(jiǎn)便的途徑，并受到了廣泛的重視。其中分子結(jié)構(gòu)表征(MSC)是QSAR的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，當(dāng)前流行的MSC技術(shù)大致

2、可以分為基于二維結(jié)構(gòu)的2D結(jié)構(gòu)描述子和基于三維空間構(gòu)型的3D結(jié)構(gòu)描述子兩大類。由于2D描述子很難再現(xiàn)配基與受體的空間契合方式，因此3D結(jié)構(gòu)描述子正成為QSAR研究的主流。三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)技術(shù)在藥物設(shè)計(jì)中的成功應(yīng)用，可以有效指導(dǎo)藥物的設(shè)計(jì)與合成，縮短藥物的研發(fā)周期，降低成本和減少投資風(fēng)險(xiǎn)。
　　本論文利用一種計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)技術(shù)方法—分子表面隨機(jī)采樣分析方法（RASMS），分析如下:藥物與生物分子（通常是蛋白質(zhì)）

3、之間作用主要發(fā)生在它們的直接接觸表面，并以三種非鍵因素（靜電、立體和疏水）相互作用。將20種天然氨基酸中常見原子分為8類作為受體探針原子，并對(duì)藥物分子提出虛擬受體可及表面的概念，然后用蒙特卡洛法在該表面進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)采樣以獲取分子表面三類勢(shì)場(chǎng)分布信息，進(jìn)而從一個(gè)全新的角度構(gòu)建了一種計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)技術(shù)，最終得到描述藥物分子結(jié)構(gòu)的240個(gè)描述子。通過對(duì)抗艾滋病藥物分子描述子的篩選以及對(duì)定量構(gòu)效關(guān)系數(shù)學(xué)模型的建立，從而得到抗艾滋病藥物的結(jié)

4、構(gòu)與活性之間的定量關(guān)系，同時(shí)嚴(yán)格采用內(nèi)部與外部雙重校驗(yàn)的方法進(jìn)一步來驗(yàn)證所建模型的精確性與穩(wěn)定性。
　　本文的研究?jī)?nèi)容有如下幾個(gè)方面:
　　(1)采用分子表面隨機(jī)采樣分析方法(RASMS)方法對(duì)74個(gè)二氫烷氧芐基嘧啶酮(DABO)類抗艾滋病藥物分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)參數(shù)化表征，同時(shí)結(jié)合逐步回歸(SMR)的方法對(duì)240個(gè)作用變量進(jìn)行篩選，得出與活性值相關(guān)性高的變量，然后建立變量與活性的QSAR模型。采用多元線性回歸(MLR)進(jìn)行建模，將

5、整個(gè)數(shù)據(jù)集分為內(nèi)部樣本（訓(xùn)練集）和外部樣本（測(cè)試集）進(jìn)一步來驗(yàn)證所建模型的精確性與穩(wěn)定性。MLR建模的復(fù)相關(guān)系數(shù)（r2）、留一法交互校驗(yàn)復(fù)相關(guān)系數(shù)(QCV2)以及外部樣本校驗(yàn)復(fù)相關(guān)系數(shù)(rtest2)分別為0.852、0.755、0.793。
　　(2)采用RASMS對(duì)35個(gè)1-[（2-羥乙氧基）甲基]-6（苯硫基）胸腺嘧啶(HEPT)類抗艾滋病藥物分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)參數(shù)化表征，在用SMR篩選出重要變量后，建立變量與活性值之間的QSAR

6、模型。所建MLR模型的復(fù)相關(guān)系數(shù)（r2）、留一法交互校驗(yàn)復(fù)相關(guān)系數(shù)(QCV2)以及外部樣本校驗(yàn)復(fù)相關(guān)系數(shù)(rtest2)分別為0.851、0.746、0.815。
　　(3)采用RASMS對(duì)61個(gè)苯乙基噻唑硫脲(PETT)類抗艾滋病藥物分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)參數(shù)化表征，在用SMR篩選出重要變量后，建立變量與活性值之間的QSAR模型。模型的復(fù)相關(guān)系數(shù)（r2）、留一法交互校驗(yàn)復(fù)相關(guān)系數(shù)(QCV2)以及外部樣本校驗(yàn)復(fù)相關(guān)系數(shù)(rtest2)分別為

7、0.844、0.733、0.719。
　　(4)同樣采用RASMS對(duì)26個(gè)香豆素類抗艾滋病藥物分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)參數(shù)化表征，采用多元線性回歸方法建立變量與其活性的QSAR模型。MLR建模的復(fù)相關(guān)系數(shù)（r2）、留一法交互校驗(yàn)復(fù)相關(guān)系數(shù)(QCV2)以及外部樣本校驗(yàn)復(fù)相關(guān)系數(shù)(rtest2)分別為0.934、0.894、0.772。
　　以上結(jié)果表明，RASMS方法較好地表征了DABO、HEPT、PETT以及香豆素類抗艾滋病藥物分子結(jié)構(gòu)