基于刷狀聚賴氨酸的嵌段共聚物蛋白藥物載體研究.pdf

1、蛋白質(zhì)藥物治療作為一種新興的治療手段在很多領(lǐng)域都有著廣闊的應用前景，如癌癥和糖尿病等疾病的治療。與其他小分子藥物相比，蛋白質(zhì)藥物具有高活性、高特異性、生物功能明確，副作用少，安全性高以及臨床應用范圍廣泛等優(yōu)勢。然而蛋白質(zhì)藥物的實際應用效率較低，受到諸多原因的限制，包括蛋白質(zhì)藥物穩(wěn)定性差，體內(nèi)半衰期短，無法有效地轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)以及難以控制釋放等。為了提高蛋白藥物轉(zhuǎn)運效率及治療效果，大量蛋白質(zhì)藥物輸送載體正在被研究和開發(fā)，如殼聚糖、脂質(zhì)體和聚

2、合物納米粒等。本研究旨在設(shè)計并合成基于聚賴氨酸的一系列刷狀嵌段共聚物并研究其在蛋白質(zhì)藥物輸送方面的應用。
　?。?）基于線性聚乙二醇-刷狀聚賴氨酸嵌段共聚物的蚓激酶載體研究
　　設(shè)計并合成線性聚乙二醇-刷狀聚賴氨酸嵌段共聚物PEG/FA-PEG-b-(PELG-g-PLL)，目標產(chǎn)物和中間產(chǎn)物用1H NMR和GPC進行表征。線性-刷狀嵌段共聚物裝載蚓激酶研究表明：溫和的生理pH下，帶負電的蚓激酶與帶正電的刷狀PLL通過多重靜

3、電作用穩(wěn)定有效裝載于聚合物內(nèi)，蚓激酶的裝載量隨刷狀PLL尺寸的增大而提高。釋放蚓激酶研究表明，蚓激酶從聚合物中較緩慢釋放，釋放速率隨刷狀PLL尺寸的增大而降低?？疾炝薖EG/FA-PEG-b-(PELG-g-PLL)/蚓激酶復合物對HepG2細胞的生長抑制作用，結(jié)果表明聚合物能夠較好地負載蚓激酶進入細胞并釋放蚓激酶從而抑制腫瘤細胞的生長。以糖尿病大鼠腦缺血再灌注損傷為模型，考察共聚物/蚓激酶復合物對腦缺血再灌注損傷起保護作用。研究發(fā)現(xiàn)，

4、共聚物/蚓激酶復合物對糖尿病基礎(chǔ)上的腦缺血再灌注損傷具有更明顯的保護作用，顯示了刷狀聚賴氨酸特征結(jié)構(gòu)單元用作蚓激酶載體的獨特優(yōu)勢。
　?。?）基于四臂聚乙二醇-刷狀聚賴氨酸星形嵌段共聚物的胰島素載體研究
　　設(shè)計并合成一系列星形嵌段共聚物4-arm-PEG-b-(PELG-g-PLL)，目標產(chǎn)物和中間產(chǎn)物用1H NMR和GPC進行表征。通過改變刷狀嵌段主鏈PELG和側(cè)鏈PLL的聚合度對嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)進行調(diào)節(jié)。模型蛋白藥物胰