基于刷狀聚賴氨酸的嵌段共聚物蛋白藥物載體研究.pdf

1、蛋白質(zhì)藥物治療作為一種新興的治療手段在很多領(lǐng)域都有著廣闊的應(yīng)用前景，如癌癥和糖尿病等疾病的治療。與其他小分子藥物相比，蛋白質(zhì)藥物具有高活性、高特異性、生物功能明確，副作用少，安全性高以及臨床應(yīng)用范圍廣泛等優(yōu)勢(shì)。然而蛋白質(zhì)藥物的實(shí)際應(yīng)用效率較低，受到諸多原因的限制，包括蛋白質(zhì)藥物穩(wěn)定性差，體內(nèi)半衰期短，無法有效地轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)以及難以控制釋放等。為了提高蛋白藥物轉(zhuǎn)運(yùn)效率及治療效果，大量蛋白質(zhì)藥物輸送載體正在被研究和開發(fā)，如殼聚糖、脂質(zhì)體和聚

2、合物納米粒等。本研究旨在設(shè)計(jì)并合成基于聚賴氨酸的一系列刷狀嵌段共聚物并研究其在蛋白質(zhì)藥物輸送方面的應(yīng)用。
　?。?）基于線性聚乙二醇-刷狀聚賴氨酸嵌段共聚物的蚓激酶載體研究
　　設(shè)計(jì)并合成線性聚乙二醇-刷狀聚賴氨酸嵌段共聚物PEG/FA-PEG-b-(PELG-g-PLL)，目標(biāo)產(chǎn)物和中間產(chǎn)物用1H NMR和GPC進(jìn)行表征。線性-刷狀嵌段共聚物裝載蚓激酶研究表明：溫和的生理pH下，帶負(fù)電的蚓激酶與帶正電的刷狀PLL通過多重靜

3、電作用穩(wěn)定有效裝載于聚合物內(nèi)，蚓激酶的裝載量隨刷狀PLL尺寸的增大而提高。釋放蚓激酶研究表明，蚓激酶從聚合物中較緩慢釋放，釋放速率隨刷狀PLL尺寸的增大而降低。考察了PEG/FA-PEG-b-(PELG-g-PLL)/蚓激酶復(fù)合物對(duì)HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用，結(jié)果表明聚合物能夠較好地負(fù)載蚓激酶進(jìn)入細(xì)胞并釋放蚓激酶從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。以糖尿病大鼠腦缺血再灌注損傷為模型，考察共聚物/蚓激酶復(fù)合物對(duì)腦缺血再灌注損傷起保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，

4、共聚物/蚓激酶復(fù)合物對(duì)糖尿病基礎(chǔ)上的腦缺血再灌注損傷具有更明顯的保護(hù)作用，顯示了刷狀聚賴氨酸特征結(jié)構(gòu)單元用作蚓激酶載體的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。
　　（2）基于四臂聚乙二醇-刷狀聚賴氨酸星形嵌段共聚物的胰島素載體研究
　　設(shè)計(jì)并合成一系列星形嵌段共聚物4-arm-PEG-b-(PELG-g-PLL)，目標(biāo)產(chǎn)物和中間產(chǎn)物用1H NMR和GPC進(jìn)行表征。通過改變刷狀嵌段主鏈PELG和側(cè)鏈PLL的聚合度對(duì)嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)節(jié)。模型蛋白藥物胰