星形兩親性嵌段共聚物的設(shè)計(jì)、合成及其作為藥物載體的性能研究.pdf

1、在過去幾十年中，由于其獨(dú)特的支化結(jié)構(gòu)，星形兩親性嵌段共聚物作為藥物載體吸引了研究者們廣泛的關(guān)注。星形聚合物具有形成穩(wěn)定的單分子膠束的能力，即使在體內(nèi)循環(huán)過程中被大量體液和血液的環(huán)境高度稀釋，膠束結(jié)構(gòu)也能穩(wěn)定存在，不會(huì)發(fā)生解離。然而，星形兩親性嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)對(duì)其自組裝形成的膠束作為藥物載體性能的影響尚未有系統(tǒng)而深入的研究。同時(shí)，另一方面，具有永久穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的膠束，如通過交聯(lián)膠束的內(nèi)核或者外殼實(shí)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)上的穩(wěn)定性，在實(shí)際和臨床應(yīng)用中同樣存在

2、問題，這是因?yàn)槟z束在體內(nèi)循環(huán)過程中在到達(dá)靶細(xì)胞前需要保持其穩(wěn)定性，以盡可能的減少對(duì)正常組織的毒副作用，但在到達(dá)靶細(xì)胞后需要在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中有效釋放出藥物以實(shí)現(xiàn)理想的治療效果。本學(xué)位論文針對(duì)上述科學(xué)問題，首先以小分子支化醇為內(nèi)核，通過可控聚合，制備了三種具有相同組成、不同臂數(shù)的星形兩親性嵌段共聚物，系統(tǒng)研究了制備得到的星形兩親性嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)對(duì)其自組裝行為及其作為藥物載體性能的影響以篩選出具有最優(yōu)化性能的星形聚合物，在第二章工作中進(jìn)一步將

3、具有還原敏感性的二硫鍵引入到上述具有最優(yōu)化性能的星形兩親性聚合物結(jié)構(gòu)中，用二硫鍵橋接疏水和親水鏈段，并研究了其對(duì)細(xì)胞內(nèi)還原環(huán)境敏感的體外藥物釋放行為。本學(xué)位論文主要包括以下研究?jī)?nèi)容：
　　1.以2-羥甲基-1,3-丙二醇、季戊四醇和雙季戊四醇三種小分子支化醇為內(nèi)核，通過開環(huán)聚合（ROP）和原子轉(zhuǎn)移自由基聚合（ATRP）制備了三種具有相同組成、不同臂數(shù)的星形兩親性嵌段共聚物3,4,6s-PCL-POEGMA。DLS和芘熒光探針技術(shù)測(cè)

4、定的結(jié)果證實(shí)所得星形兩親性嵌段共聚物在水中形成平均直徑小于60 nm的單分子膠束。體外負(fù)載抗癌藥物阿霉素（DOX）的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所制備的三種星形兩親性嵌段共聚物中，4s-PCL-POEGMA膠束的載藥量最高。更重要的是，體外藥物釋放研究顯示，這些通常認(rèn)為由非pH敏感性單體構(gòu)成的星形膠束具有獨(dú)特的pH調(diào)控的釋藥行為，即在腫瘤弱酸性條件pH6.0下的釋放速度明顯快于在生理正常條件pH7.4下的釋放。酸觸發(fā)的降解實(shí)驗(yàn)和酸堿滴定實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步

5、揭示了這種令人感興趣的pH響應(yīng)性釋藥行為主要?dú)w因于星形聚合物的由寡聚聚乙二醇單體（OEG）構(gòu)成的刷形親水外殼。綜合考慮以上結(jié)果，所制備的三種星形共聚物膠束中，4s-PCL-POEGMA膠束的性能最佳。
　　2.通過具有還原敏感性的二硫鍵橋接疏水PCL鏈段和親水POEGMA鏈段，成功制備了4s-PCL-SS-POEGMA。DLS和 TEM結(jié)果表明，當(dāng)聚合物濃度大于0.25 mg/ml時(shí)，4s-PCL-SS-POEGMA在水中形成的是

6、膠束聚集體；當(dāng)聚合物濃度小于等于0.25 mg/ml時(shí)，4s-PCL-SS-POEGMA在水中形成的是流體力學(xué)直徑小于80 nm的球形單分子膠束。體外釋藥結(jié)果表明，與在正常生理pH值和腫瘤弱酸性條件下相比，4s-PCL-SS-POEGMA膠束在模擬細(xì)胞內(nèi)還原條件（含10 mM TCEP）下釋放DOX的速度更快且在72 h內(nèi)累積釋放量高達(dá)79％，這表明4s-PCL-SS-POEGMA能對(duì)細(xì)胞內(nèi)還原環(huán)境做出響應(yīng)，二硫鍵的斷裂使得膠束結(jié)構(gòu)被破