靶向apoE的AD藥物篩選及相關(guān)作用機(jī)制研究.pdf

1、阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease，簡(jiǎn)稱AD，也稱老年癡呆癥)是一種嚴(yán)重影響人類健康并與年齡密切相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，主要病理特征為腦神經(jīng)細(xì)胞外出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白(Aβ)聚集的老年斑和腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。Aβ在大腦中的積累和聚集在AD的發(fā)病過(guò)程中起關(guān)鍵作用。ApoE的亞型不同程度影響了Aβ的代謝、聚集和沉積。ApoE的表達(dá)受到過(guò)氧化物增殖物激活受體伽馬(peroxisome prolife

2、rator-activated receptor gamma，PPARγ)、肝臟X受體(Liver X Receptors，LXRs)與維甲酸X受體（Retinoid XReceptors，RXRs）的調(diào)控。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，核受體RXR的激動(dòng)劑(Bexarotene)可促進(jìn)ApoE的表達(dá)并增加其脂化程度，并依賴ApoE途徑加速了可溶性Aβ的清除并改善了小鼠AD的癥狀。基于此，我們采用永生化的ApoE3，ApoE4定位替換的鼠源星型膠質(zhì)細(xì)胞作為

3、篩選細(xì)胞系，從天然化合物中篩選可升高apoE水平的化合物，并在AD小鼠體內(nèi)驗(yàn)證所篩選化合物治療效果及作用機(jī)制。
　　本研究中，我們發(fā)現(xiàn)了槲皮素和木犀草苷可通過(guò)不同機(jī)制顯著升高apoE的水平。槲皮素不影響apoE的轉(zhuǎn)錄水平和apoE脂化蛋白ABCA1和ABCG1的水平，且可通過(guò)抑制apoE的降解而升高apoE的蛋白水平，并影響了Aβ內(nèi)吞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示了槲皮素同樣可升高AD小鼠大腦皮層中apoE蛋白水平和降低不溶性Aβ的作用。木犀草