塞來(lái)昔布體外藥物作用機(jī)制的相關(guān)研究.pdf

1、研究背景:塞來(lái)昔布作為一種非甾體抗炎藥物,自1999年上市以來(lái),一直被用作骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的臨床治療用藥。早期的流行病學(xué)調(diào)查、臨床實(shí)驗(yàn)以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示出塞來(lái)昔布可對(duì)多種惡性腫瘤產(chǎn)生明確的防治效果,同時(shí)具有與放化療協(xié)同的增敏作[1]。而與其明確的體內(nèi)作用效果不同,其體外抑瘤機(jī)制的研究卻一直未能取得突破,而關(guān)于體內(nèi)、外研究中存在的巨大的濃度差異也對(duì)塞來(lái)昔布的體外研究提出了無(wú)法回避的更大的疑問(wèn)。如動(dòng)物及臨床研究發(fā)現(xiàn)血液中藥物的峰

2、值濃度僅僅為1-10μM,而體外研究常選取60-100μM作為目標(biāo)濃度觀察該濃度作用下細(xì)胞的生物信號(hào)通路變化[2]。這種巨大的濃度差異對(duì)塞來(lái)昔布體外實(shí)驗(yàn)的合理性提出了質(zhì)疑。
　　目的:本研究通過(guò)對(duì)塞來(lái)昔布體外作用現(xiàn)象的觀察、體外作用相關(guān)影響因素的分析以及中止其體外作用的相關(guān)因素的分析,試圖去探究塞來(lái)昔布體外作用的真實(shí)機(jī)制。
　　材料與方法:通過(guò) MTT法測(cè)定塞來(lái)昔布在體外對(duì)多種腫瘤細(xì)胞系、多種正常細(xì)胞系的體外作用、作用特點(diǎn)以

3、及藥物體外作用的相關(guān)影響因素,利用血紅蛋白以及金黃色葡萄球菌的吸光度來(lái)反映塞來(lái)昔布在體外培養(yǎng)基環(huán)境下具有的抑菌作用、溶血作用以及相關(guān)的中止藥物作用的因素,結(jié)合顯微鏡下藥物作用后的影像學(xué)表現(xiàn)以及塞來(lái)昔布在體外具有的一些物理作用,去探究塞來(lái)昔布體外藥物作用的真實(shí)機(jī)制。
　　結(jié)果:1.塞來(lái)昔布在體外抑制生長(zhǎng)的作用為非特異性抑制作用,對(duì)多種腫瘤細(xì)胞系、正常細(xì)胞系以及金黃色葡萄球菌都具有相似的抑制曲線,而且在濃度高于180μM后可引起紅細(xì)胞

4、的快速溶血現(xiàn)象;2.藥物體外作用具有明確的區(qū)間濃度特點(diǎn),不同區(qū)間濃度間具有顯著的各自特征;3.游離形態(tài)的藥物可能是其體外作用的真實(shí)主體,任何可改變其游離形態(tài)的方法,包括血清含量、培養(yǎng)基蛋白含量、配制過(guò)程中培養(yǎng)基的溫度、超聲處置、藥物配制后的放置時(shí)間等都會(huì)對(duì)藥物的體外作用產(chǎn)生顯著的影響;4.藥物的體外作用可在一定條件下中止,而高于180μM的溶血作用在恢復(fù)反應(yīng)條件后再次出現(xiàn);5.塞來(lái)昔布在20％含血清培養(yǎng)基中具有消除氣泡的特殊作用.