TIPE-2在Ⅲ型前列腺炎組織中的表達及相關(guān)治療的實驗研究.pdf

1、Ⅲ型前列腺炎又稱慢性非細菌性前列腺炎（Chronic Prostatitis，CP）/慢性骨盆疼痛綜合征（Chronic Pelvic Pain Syndrome,CPPS），是男性泌尿生殖系統(tǒng)常見的一種疾病。其臨床表現(xiàn)為慢性骨盆區(qū)域的疼痛和尿路刺激或與排尿相關(guān)的癥狀，可伴有焦慮、抑郁等心理障礙，部分可伴有性功能障礙，大部分患者生活質(zhì)量顯著下降。病原體感染、尿液反流、精神心理因素、異常的盆底神經(jīng)肌肉活動和免疫異常并且多因素的共同作用等被

2、認(rèn)為是Ⅲ型前列腺炎的主要病因。其組織病理學(xué)表現(xiàn)為前列腺腺泡腔和附近間質(zhì)的炎性細胞浸潤，間質(zhì)炎癥細胞的浸潤常伴隨周圍腺體的浸潤，腺體炎癥細胞則局限于腺上皮和腺腔內(nèi)，其中的炎癥細胞主要有中性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞等。
　　目前，CP/CPPS的臨床治療以經(jīng)驗性應(yīng)用抗生素、抗炎和改善癥狀的綜合治療為主。對于合并下尿路梗阻的CP/CPPS患者,應(yīng)用α受體阻滯劑可有明顯療效；非甾體類抗炎藥物可起到抗炎和緩解疼痛的雙重作用；規(guī)律的前列腺按

3、摩可以使部分 CP/CPPS患者的主觀癥狀得到改善，但患者臨床依從性差；還有其他一些藥物或治療方法,如環(huán)氧化酶抑制劑、植物藥、解痙藥、抗抑郁藥、生物反饋技術(shù)、前列腺物理治療等,但療效個體性差異較大，缺乏明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?？傊?，CP/CPPS病因未明且臨床表現(xiàn)復(fù)雜，任何單一的治療方法都不可能對所有的CP/CPPS患者產(chǎn)生理想的療效。
　　同時，社會上的一些媒體和醫(yī)療機構(gòu)，片面夸大該疾病的危害，導(dǎo)致患者背負(fù)了沉重的心理包袱和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)

4、；而公立醫(yī)療機構(gòu)的醫(yī)師苦于缺乏有效的治療方法，而忽視了針對該類患者的個性化治療，包括正確有效心理疏導(dǎo)和健康宣教，因而導(dǎo)致大部分CP/CPPS的患者得不到綜合的、個性化、有效的治療。因此明確 CP/CPPS的發(fā)病機制并探討有效的治療方法則顯得至關(guān)重要。目前的研究表明 CP/CPPS發(fā)病因素多元化，而且彼此交織影響，已有的相關(guān)研究沒有確切的闡明相關(guān)機制，同時有關(guān) CP/CPPS的動物模型實驗研究因為缺乏模擬社會心理因素的造模條件，與 CP/

5、CPPS患者的病理生理仍存在一定的差異。
　　“組織學(xué)前列腺炎”的概念由美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）慢性前列腺炎協(xié)作研究工作組（Chronic Prostatitis Collaborative Research Network,CPCRN）和國際前列腺炎合作網(wǎng)絡(luò)（International Prostatitis Collaborative Networks,IPCN）

6、在2001年提出，其具體分級標(biāo)準(zhǔn)為：a.輕度：前列腺組織中出現(xiàn)散在的炎性細胞浸潤；b.中度：前列腺組織中出現(xiàn)炎性細胞的聚集，但不伴有腺體上皮組織的破壞或淋巴樣小結(jié)形成；c.重度：前列腺組織中出現(xiàn)炎性細胞的聚集，同時伴有腺體上皮組織的破壞或淋巴樣小結(jié)形成。該分類系統(tǒng)以前列腺組織的炎癥浸潤情況為唯一分度依據(jù)，與 CP/CPPS的組織病理學(xué)表現(xiàn)存在高度相似性，本課題擬基于此動物模型平臺的研究，將為進一步明確CP/CPPS的免疫學(xué)機制和臨床治療

7、方法提供基礎(chǔ)。
　　目的：首先以良性前列腺增生（Benign prostatic hyperplasia，BPH）合并組織學(xué)前列腺炎為研究對象，以免疫負(fù)性調(diào)控基因腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8-2(Tumor necrosis factor-αinduced protein-8-like2, TNFAIP8L2)TIPE-2為靶點，分析其在組織學(xué)前列腺炎的表達水平及相關(guān)影響因素，以進一步明確 CP/CPPS發(fā)病的相關(guān)免疫學(xué)機制；其次建立

8、組織學(xué)前列腺炎的動物模型，針對TIPE-2調(diào)控的下游炎性因子 TNF-α，應(yīng)用英夫利西單抗（Infliximab）實施靶向治療，分析前列腺組織細胞水平的炎癥治療效果，分析相關(guān)影響因素，探索CP/CPPS治療的新方法。
　　方法：1.采用免疫組織化學(xué)方法檢測TIPE-2在BPH組織及BPH合并組織學(xué)前列腺炎組織中的表達情況，閱片評分后對比其在各組之間的表達差異，分析 TIPE-2與慢性前列腺炎不同程度組織學(xué)分類及相關(guān)臨床資料間的關(guān)系

9、。2.雄性健康SD大鼠40只，實驗組隨機分為A/B兩組，采用免疫佐劑法建立慢性非細菌性前列腺炎模型，A組大鼠腹腔注射 Infliximab（0.1ml/只），B組腹腔注射等劑量生理鹽水，對照組隨機分為 C/D兩組，采用同樣手術(shù)方式注射生理鹽水，C組大鼠腹腔注射 Infliximab（0.1ml/只），D組腹腔注射等劑量生理鹽水，分別于0周、1周、3周、5周分別檢測三組大鼠靜脈血的TNF-α濃度，并觀察大鼠的飲食、毛色、精神狀態(tài)等；于45

10、天后麻醉處死大鼠，稱體重，取大鼠前列腺，測臟器濕重，計算臟體比，經(jīng)HE染色后觀察前列腺組織病理學(xué)變化，按照淋巴細胞浸潤范圍對前列腺炎癥程度進行統(tǒng)計學(xué)分析。
　　結(jié)果：1.BPH合并組織學(xué)前列腺炎組織中TIPE-2蛋白的表達明顯低于BPH組織中的表達量，兩組之間的差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；TIPE-2蛋白在輕度及中度前列腺炎組織中的表達染色評分要高于其在重度組的表達染色評分（P＜0.05），尤其在輕度組差異更明顯（P＜

11、0.01）；且輕度組的染色評分也高于中度組（P＜0.05）。合并組織學(xué)前列腺炎的 BPH患者，其尿潴留發(fā)生率、前列腺體積、國際前列腺癥狀評分（International prostate symptom scoreIPSS）、生活質(zhì)量（Quality ofLifeQOL評分、血前列腺特異性抗原（Prostate specific antigenPSA）等均明顯高于單純增生組。2.實驗組中A組大鼠的腫瘤壞死因子-α（Tumornecros

12、is factor TNF-α）的表達水平明顯低于B組（P<0.05），A組大鼠相對于B組的毛色光亮，飲食增多且比較活躍；A組中前列腺的炎癥程度明顯低于B組（P<0.01）。實驗組前列腺組織炎性細胞浸潤程度及TNF-α表達明顯低于對照組和空白組（P＜0.01），對照組和空白組之間無明顯差異（P＞0.05）。
　　結(jié)論:1.TIPE-2在組織學(xué)前列腺炎中表達顯著降低，提示免疫機制參與調(diào)控了組織學(xué)前列腺炎的病理生理過程，可能發(fā)揮負(fù)性調(diào)