復方丹參制劑對氟伐他汀臨床群體藥動學特征的影響.pdf

1、背景：
　　氟伐他?。?fluvastatin，F(xiàn)V）在體內主要由有機陰離子轉運多肽1B1（OATP1B1）介導轉運進入肝臟發(fā)揮調血脂療效，OATP1B1的單核苷酸基因多態(tài)性影響FV在體內的藥動學參數(shù)。本課題組前期離體研究表明，丹參素能誘導OATP1B1表達，但丹參制劑對 FV的轉運代謝的影響尚未見有文獻報道。臨床常用丹參制劑合并FV治療高脂血癥，其對FV在人體內的藥動學參數(shù)影響亦未見文獻報道。本研究旨在探究OATP1B1基因多態(tài)

2、性和合并丹參制劑對FV在高脂血癥患者體內的藥動學參數(shù)的影響，而臨床患者的病例數(shù)據(jù)較難收集，故采用群體藥動學和遺傳藥理學相結合的研究思路，展開復方丹參制劑對FV臨床群體藥動學特征的影響研究。
　　目的：
　　通過多中心收集高脂血癥患者口服口服40mg或80mgFV后的臨床病例報告和血樣標本等數(shù)據(jù)，應用NONMEM軟件建立FV群體藥代動力學模型，并考察各影響因素對FV藥動學參數(shù)影響的貢獻大小，嘗試為臨床制定個體化給藥方案提供理論

3、支持。
　　方法：
　　1.建立高脂血癥患者服用丹參制劑合并氟伐他汀臨床試驗方案，按方案收集高脂血癥患者口服FV前、服藥后第14天、第21天、第28天的血樣標本和臨床病例報告。
　　2.建立LC-MS/MS方法檢測FV血漿藥物濃度；采用RFLP-PCR方法檢測OATP1B1第3外顯子388A>G、第5外顯子521T>C位點基因突變情況。
　　3.以FV血藥濃度數(shù)據(jù)為基礎，比較目標函數(shù)值（OBJ，objective

4、 function value）和模型擬合優(yōu)度，選擇最優(yōu)的房室模型為結構模型。應用 NONMEM程序建立氟伐他汀PPK基礎模型，考察性別、年齡等45個因素對FV群體藥動學的影響?；A模型中納入?yún)f(xié)變量建立最終 PPK模型，采用自舉法（Bootstrap）方法抽樣500次進行模型驗證，并采用可視化預測檢查（VPC）進一步評價氟伐他汀PPK模型擬合優(yōu)度。
　　4分析所篩選協(xié)變量對氟伐他汀群體藥動學參數(shù)的影響。
　　結果：
　

5、　1.2014年12月~2015年10月共收集52例服用FV高脂血癥患者的52份CRF，164份血樣標本，測到服藥后血藥濃度點為112個。52名高脂血癥患者均為漢族，男女比率為23/29，平均年齡為61.86±9.06歲。
　　2.本研究所建立的氟伐他汀LC-MS/MS檢測方法具有較高的靈敏度和專屬性，檢測下限為0.5ng/mL。OATP1B1388 A>G、OATP1B1521T>C突變者有7、9名，分別占全部高脂血癥患者的13

6、.5％、17.3%。
　　3. FV在高脂血癥患者體內的群體藥代動力學可用一房室模型描述，個體間變異符合乘法模型。篩選出合并丹參素給藥、年齡、OATP1B1388A>G、OATP1B1521T>C、4個因素對FV的PPK參數(shù)有顯著影響。氟伐他汀的清除率和分布容積的群體典型值分別為0.116L/h和4.16×103L。自舉法驗證500次結果與模型預測值相符。
　　4.合并使用丹參制劑后清除率上升22%、老年人（68.85±12

7、.31歲）較年輕人（54.32±15.78）分布容積上升75%、OATP1B1388A>G突變后清除率降低57%、OATP1B1521T>C突變后分布容積下降49.5%。
　　結論：
　　1.本研究建立的氟伐他汀群體藥代動力學模型穩(wěn)定性好，可為臨床合理使用氟伐他汀提供一定理論基礎。
　　2.合并丹參制劑可顯著升高氟伐他汀清除率，可能與其誘導OTAP1B1表達有關。
　　3.老年人較年輕人分布榮容積顯著上升，可能與