降血脂藥匹伐他汀鈣的合成.pdf

1、匹伐他汀鈣是新一代羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，為新一代他汀類降血脂藥。匹伐他汀鈣既能降低膽固醇，又能降低甘油三酯，其作用遠強于辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀等。口服2mg/d四周后降低膽固醇28％，低密度膽固醇降低38％，甘油三酯降低23％，高密度膽固醇升高4.2％，并可減少冠心病臨床事件和降低冠心病死亡率。 本論文首先對匹伐他汀鈣的合成工藝路線進行了設計，在綜合考慮了工藝合成路線的難易程度和原料的可

2、得性后，采用了消旋體拆分的方法，此路線以3-環(huán)丙基-3-氧代-丙酸甲酯與2-氨基-4'-氟二苯甲酮為原料，在酸性環(huán)境中環(huán)合成2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲酸甲酯，經過四氫鋁鋰還原、吡啶氯鉻酸鹽氧化得中間體2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛母環(huán)。母環(huán)與氰甲基膦酸二乙酯經縮合，二異丁基氫化鋁還原，與乙酰乙酸乙酯縮合。在低溫下，用甲氧基二乙基硼烷和硼氫化鈉將羰基選擇性還原，再將其水解為酸，用D(+)芐甲胺成鹽拆分，再與氫

3、氧化鈉溶液轉化為鈉鹽后，用鈣離子轉化為鈣鹽，即得目標產物匹伐他汀鈣。 合成得到的最終產物經過元素分析，核磁共振，紅外，質譜，熱重分析，與擬合成的目標化合物匹伐他汀鈣結構符合。 本文最后一部分進行了匹伐他汀鈣原料及其異構體含量的測定研究。在含量測定中，用高效液相色譜法經方法學確證，包括線性關系、溶液穩(wěn)定性試驗、精密度試驗、最小檢出限試驗等，建立了其含量測定方法。在異構體測定研究中，用α-酸性糖蛋白柱(150mm×4.0mm