氟伐他汀和格列美脲人體內(nèi)多次給藥藥動學(xué)及其相互作用的研究.pdf

1、一、目的 研究氟伐他汀和格列美脲在中國健康男性自愿者體內(nèi)多次給藥藥動學(xué)及藥動學(xué)相互作用,為臨床合理用藥提供參考。 二、方法 1.給藥方案 采用隨機、三周期拉丁方交叉試驗設(shè)計,洗脫期2周。12名健康男性自愿者隨機分為6組,每組2人,分別先后服用氟伐他汀(FV,40mg/d,8:00 pm,連續(xù)8天);格列美脲(GMD,4mg/d,8:00 am,連續(xù)7天)或FV(40mg/d,8:00 pm,連續(xù)8天)+G

2、MD(4mg/d,8:00 am,連續(xù)8天)。 2.生物樣本采集與保存方法 2.1 FV血樣周期內(nèi)FV末次服藥前和服藥后0.16、0.32、0.50、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0 h由肘靜脈取血4mL置肝素化離心管中,立即離心,分離血漿,置.80℃保存待測。 2.1 GMD血樣周期內(nèi)第7天GMD服藥前和服藥后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.

3、0、7.0、9.0、12.0、24.0 h由肘靜脈取血4ml_。置肝素化離心管中,立即離心,分離血漿,置-80℃保存待測。 3.生物樣本測定方法 3.1 HPLC-Flu法測定體內(nèi)FV的血藥濃度 3.2 HPLC-UV法測定體內(nèi)GMD的血藥濃度。 三、結(jié)果 1．生物樣本測定 FY的血藥濃度測定Fv在1.33-1060 ng·mL<'-1>范圍內(nèi)線性良好(r=0.9998)，定量下限為1.

4、33 ng·mL<'-1>，萃取回收率均在59％-75％范圍內(nèi)，回收率均在92％-113％范圍內(nèi)，日內(nèi)和日間RSD皆小于10％。 GMD的血藥濃度測定GMD在16.09-1030 ng·mL<'-1>范圍內(nèi)線性良好 (r=0.9997)，定量下限為16.09 ng·mL<'-1>，萃取回收率均在53％-72％，回收率均在85％-105％范圍內(nèi)，日內(nèi)和日間RSD皆小于10％。 2．健康自愿者體內(nèi)多次給藥藥動學(xué)參數(shù)

5、 FV多次給藥藥動學(xué)參數(shù) t<,max><'ss>：0.75 h(0.5h-1.5h)，C<,max><'ss>：389.1±125.2 ng·mL<'-1>，C<,max><'ss>22.2±7.6 ng·mL<'-1>，AUC<,0-12><'ss>：533.3±182.0 ng·h·mL<'-1>，AUC<,0-∞><'ss>：550.4±194.5 ng·h·mL<'-1>，t<,l／2>：3.0±1.0 h，V／F：3

6、22.2±106.7L，CL／F：79.5±23.4 L·h<'-1>：MRT：2.1±0.3 h，DF：17.6±3.0。 GMD多次給藥藥動學(xué)參數(shù) t<,max><'ss>：2.25 h(1.0h-4.0h)，C<,max><'ss>：312.5±81.3 ng·mL<'-1>，C<,min><'ss>：27.1±11.2 ng·mL<'-1>，C<,av><'ss>：100.5±29.5 ng·mL<'-1>，AU

7、C<,0-24><'ss>：2411.9±708.0 ng·h·mL<'-1>，AUC<,0-∞><'ss>：2537.1+820.6 ng·h·mL<'-1>，t<,l／2>：5.1±0.8 h，V／F：12.3±3.1L，CL／F：1.7±0.4 L·h<'-1>：MRT：7.4±0.5 h，DF：2.9±0.5。 3．FV和GMD藥動學(xué)相互影響 GMD對FV藥動學(xué)的影響 合用GMD后： FV韻藥動學(xué)

8、參數(shù)C<,max><'ss>、C<,av><'ss>、AUC<,0-12><'ss>：、AUC<,0-∞><'ss>、t<,max><'ss>、t<,l/2>CL／F、V／F、MRT和DF均沒有顯著性變化。 FV對GMD藥動學(xué)的影響 合用FV后：GMD的藥動學(xué)參數(shù)C<,max><'ss>、C<,αV><'ss>、C<,min><'ss>、Auc<,0-24><'ss>、AUC<,0-∞><'ss>、t<,1/2>、MRT

9、顯著增加(P<0.05)；CL／F和DF顯著減小(P<0.05)；t<,min><'ss>和V／F沒有顯著性變化。 四、結(jié)論 1. 中國健康男性自愿者FV多次給藥藥動學(xué)參數(shù)與國外文獻報道相 似。 2．中國健康男性自愿者GMD多次給藥藥動學(xué)參數(shù)與文獻報道的單次給藥藥動學(xué)參數(shù)類似。中國健康男性自愿者合用FV和GMD后，GMD對FV的多次給藥藥動學(xué)參數(shù)無影響；但FV顯著增加了GMD的c<,max><'