慢性低氧暴露誘導(dǎo)認(rèn)知功能損傷的神經(jīng)影像學(xué)研究.pdf

1、我國高原面積幅員遼闊，具有重要的軍事與經(jīng)濟(jì)意義。青藏高原平均海拔在4000米以上，空氣稀薄、低溫、干燥等特殊高原環(huán)境對(duì)移居人群的身心健康造成嚴(yán)重威脅。我國每年有大量流動(dòng)人口移居到高員地區(qū)，高原移居人群的健康逐漸成為重要的公共衛(wèi)生問題。腦作為重要耗氧器官，對(duì)低氧刺激尤為敏感。高原低氧造成的認(rèn)知功能下降可能對(duì)高原移居人群的生活與工作造成嚴(yán)重影響。既往研究表明，登山活動(dòng)帶來的短時(shí)間極高海拔暴露能夠造成記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能損傷。與急性低氧暴露研

2、究相比，慢性低氧暴露相關(guān)研究數(shù)量較少，且存在諸多問題。既往慢性低氧暴露研究多采用高原定居人群與平原對(duì)照人群比較的研究設(shè)計(jì)。由于高原定居人群與對(duì)照人群在社會(huì)經(jīng)濟(jì)、文化教育等方面存在較大差異，研究結(jié)果可能受到混雜偏倚的影響。尚無可靠的隨訪研究能夠明確高原移居后慢性低氧暴露對(duì)認(rèn)知功能的影響。此外，目前低氧對(duì)認(rèn)知功能影響的研究多局限于神經(jīng)行為學(xué)方面，初步發(fā)現(xiàn)了與低氧有關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)變化。而對(duì)于慢性低氧暴露引起的腦結(jié)構(gòu)與功能改變?nèi)狈ο到y(tǒng)認(rèn)識(shí)，尚未

3、闡明慢性低氧暴露相關(guān)認(rèn)知功能損傷的關(guān)鍵靶點(diǎn)與具體機(jī)制，制約了慢性低氧相關(guān)認(rèn)知功能損傷的預(yù)防與治療。
　　目的:本研究采用定組研究設(shè)計(jì)，基于高原移居人群，利用神經(jīng)行為學(xué)與神經(jīng)影像學(xué)相結(jié)合的方法，旨在明確慢性低氧暴露對(duì)工作記憶、執(zhí)行控制、精神運(yùn)動(dòng)等認(rèn)知功能的影響，揭示慢性低氧暴露下腦結(jié)構(gòu)與靜息態(tài)腦功能的影響，探索慢性低氧暴露相關(guān)認(rèn)知功能損傷的關(guān)鍵部位與潛在機(jī)制，系統(tǒng)闡明認(rèn)知損傷的腦結(jié)構(gòu)與功能基礎(chǔ)，為高原移居人群認(rèn)知功能的保護(hù)提供科學(xué)依

4、據(jù)。
　　方法:
　　1．研究對(duì)象與隨訪流程
　　2014年7月，我們將69名西藏大學(xué)陜西籍新生納入本定組研究，每年隨訪一次至2016年。利用問卷調(diào)查的方式采集其既往高海拔暴露史與人口學(xué)信息，包括家庭經(jīng)濟(jì)情況、家庭教育情況等。
　　2．臨床生理指標(biāo)與神經(jīng)行為學(xué)檢測
　　在基線與隨訪調(diào)查的同時(shí)，分別在第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院與西藏軍區(qū)總醫(yī)院進(jìn)行臨床生理指標(biāo)與神經(jīng)行為學(xué)指標(biāo)檢測。臨床生理指標(biāo)主要包括：基本生理指標(biāo)、

5、血液學(xué)、血生化、心功能、肺功能等指標(biāo)，旨在測量暴露前后研究對(duì)象各系統(tǒng)代償性變化與體內(nèi)缺氧情況。神經(jīng)行為學(xué)測試組合主要包括：瞬時(shí)言語記憶（Immediate verbal memory,IVBM）、延遲言語記憶（Delayed verbal memory,DVBM）、瞬時(shí)視覺記憶（Immediate visual memory,IVIM）、延遲言語記憶（Delayed visual memory,DVIM）、Stroop測試（Stroop

6、 test,ST）、視覺簡單反應(yīng)時(shí)間（Visual simple reaction time,VSRT）、聽覺簡單反應(yīng)時(shí)間（Audial simple reaction time,ASRT）、視覺辨別反應(yīng)時(shí)間（Visual recognition reaction time,VRRT）與聽覺辨別反應(yīng)時(shí)間（Audial recognition reaction time,ARRT），旨在測量暴露前后研究對(duì)象工作記憶、執(zhí)行控制以及精神運(yùn)動(dòng)功

7、能的變化。
　　3．MRI數(shù)據(jù)采集
　　在基線調(diào)查與2016年隨訪調(diào)查的同時(shí)，分別在第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院與西藏軍區(qū)總醫(yī)院利用GE MR7503.0T磁共振系統(tǒng)采集標(biāo)準(zhǔn)T1加權(quán)3D解剖圖像與彌散張量成像（Diffusion tensor imaging,DTI）等結(jié)構(gòu)磁共振（Magnetic resonance imaging，MRI）圖像數(shù)據(jù)；同時(shí)采集靜息態(tài)功能磁共振（Resting state functional mag

8、netic resonance imaging，rs-fMRI）數(shù)據(jù)。
　　4．MRI數(shù)據(jù)分析
　　利用基于體素的形態(tài)學(xué)（Voxel-based morphometry,VBM）方法分析標(biāo)準(zhǔn)T1加權(quán)3D解剖圖像數(shù)據(jù)，比較暴露前后區(qū)域性灰質(zhì)（Grey matter，GM）體積的變化；利用束示蹤空間統(tǒng)計(jì)（Tract-Based Spatial Statistics,TBSS）方法分析DTI數(shù)據(jù)，比較暴露前后部分各項(xiàng)異性指數(shù)（Fr

9、actional anisotropy，F(xiàn)A）、平均擴(kuò)散率（Mean diffusivity，MD）、軸向擴(kuò)散率（Axial diffusivity，AD）、徑向擴(kuò)散率（Radial diffusivity，RD）等白質(zhì)（White matter，WM）彌散參數(shù)的變化。同時(shí)，比較暴露前后認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)局部一致性（Regional homogeneity，ReHo）的改變；以結(jié)構(gòu)、功能改變腦區(qū)為種子區(qū)域，分析其他腦區(qū)與種子區(qū)域功能連接（Fu

10、nctional connectivity，F(xiàn)C）的變化情況；利用獨(dú)立成分分析（Independent component analysis,ICA）明確靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)（Resting state network，RSN），利用雙回歸方法比較暴露前后RSN共激活的差異。
　　結(jié)果:
　　1．基本人口學(xué)特征與低氧暴露水平
　　調(diào)查結(jié)果顯示，研究對(duì)象年齡均低于20歲，大多來自于低海拔的經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，家庭收入較低，家庭教育程度

11、較差，移居高原大多出于教育與經(jīng)濟(jì)考慮。研究對(duì)象每年累計(jì)高海拔暴露時(shí)間為301.6±9.1天，與高原移居人群橫斷面調(diào)查結(jié)果接近。從年齡、社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景、低氧暴露水平三方面來看，本研究納入的研究對(duì)象在高原移居人群中均較有代表性。
　　2．慢性低氧暴露過程中的生理變化
　　血液學(xué)指標(biāo)檢測顯示，暴露一年后紅細(xì)胞、血紅蛋白、血細(xì)胞比容顯著高于基線水平，暴露兩年后與暴露一年后上述指標(biāo)水平無顯著差異（p=0.000；p=0.000；p=0.

12、000）。
　　心功能指標(biāo)檢測顯示，暴露一年后左室射血分?jǐn)?shù)、左室縮短率、左室舒張末內(nèi)徑顯著高于基線水平，暴露兩年后與暴露一年后水平無顯著差異（p=0.000；p=0.000；p=0.000）。與之相對(duì)應(yīng)，暴露一年后E/A比顯著低于基線水平，暴整體呈現(xiàn)先降低后穩(wěn)定的趨勢（p=0.000）。慢性低氧暴露后血液系統(tǒng)與心功能出現(xiàn)顯著代償性改變，提示機(jī)體血液攜氧能力以及體循環(huán)血供代償性增加。
　　但據(jù)基本生理指標(biāo)檢測顯示，暴露一年后的

13、血氧飽和度顯著低于基線水平，暴露兩年后的血氧飽和度與暴露一年后無顯著差異（p=0.000），提示慢性低氧暴露過程中，盡管各系統(tǒng)出現(xiàn)代償性改變，但是血氧飽和度一直處于較低水平（<90％），體內(nèi)低氧持續(xù)存在。
　　3．慢性低氧暴露過程中的認(rèn)知功能變化
　　工作記憶測試顯示，在DVBM與DVIM測試中，研究對(duì)象正確應(yīng)答次數(shù)在不同暴露時(shí)間點(diǎn)具有顯著差異（p=0.000；p=0.000），提示慢性低氧暴露能夠?qū)е卵哉Z記憶、視覺記憶準(zhǔn)確

14、率降低。
　　執(zhí)行控制測試顯示，在ST第一部分測試中，研究對(duì)象的正確應(yīng)答次數(shù)在不同暴露時(shí)間點(diǎn)具有顯著差異（p=0.000）；且應(yīng)答時(shí)間在不同暴露時(shí)間點(diǎn)具有顯著差異（p=0.004）。與之類似，在ST第二部分測試中，研究對(duì)象的正確應(yīng)答次數(shù)、應(yīng)答時(shí)間在不同暴露時(shí)間點(diǎn)均具有顯著差異（p=0.001；p=0.015）。提示慢性低氧暴露能夠?qū)е耂T準(zhǔn)確率降低，同時(shí)應(yīng)答時(shí)間延長。
　　精神運(yùn)動(dòng)測試顯示，研究對(duì)象的VSRT與ASRT在慢性

15、低氧暴露前后均具有顯著差異（p=0.000；p=0.000）；且VRRT與ARRT也隨著低氧暴露時(shí)間的延長而產(chǎn)生改變（p=0.000；p=0.000）。提示慢性低氧暴露能夠?qū)е潞唵畏磻?yīng)時(shí)間、辨別反應(yīng)時(shí)間延長。
　　上述工作記憶、執(zhí)行控制與精神運(yùn)動(dòng)功能損傷均出現(xiàn)在慢性低氧暴露早期（<1y），且隨著暴露時(shí)間延長呈現(xiàn)維持或進(jìn)行性加重趨勢，認(rèn)知損傷不會(huì)隨著機(jī)體的適應(yīng)性變化而緩解。
　　4．慢性低氧暴露過程中的GM與WM結(jié)構(gòu)變化

16、>　　VBM分析顯示，與運(yùn)動(dòng)以及認(rèn)知功能相關(guān)的左側(cè)殼核在暴露后區(qū)域性GM體積降低（|t|>4.90,P＜0.05,FDR校正），提示該區(qū)域神經(jīng)元數(shù)目減少。
　　TBSS分析顯示，連接皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)與腦橋核的左側(cè)前放射冠FA值升高（P＜0.05,TFCE校正），雙側(cè)上放射冠、矢狀層、外囊、上額枕束以及穹隆AD值升高（P＜0.05,TFCE校正），提示上述WM區(qū)域纖維束排列一致度增強(qiáng)，同時(shí)右側(cè)內(nèi)囊等區(qū)域RD值升高（P＜0.05,TFCE校

17、正），可能提示潛在的低氧相關(guān)脫髓鞘損傷。上述GM神經(jīng)元數(shù)目降低以及WM重構(gòu)可能是慢性低氧暴露相關(guān)認(rèn)知功能損傷的腦結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
　　5．慢性低氧暴露過程中的靜息態(tài)腦功能變化
　　rs-fMRI分析顯示，靜息態(tài)腦功能改變與結(jié)構(gòu)改變相比更為普遍，在全腦廣泛分布，可見雙側(cè)殼核 ReHo降低，同時(shí)顳上回、頂上小葉、前扣帶回等認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)ReHo均有降低（|t|>2.70，P＜0.01，AlphaSim校正），提示上述區(qū)域局部神經(jīng)元活動(dòng)性

18、降低。
　　鑒于左側(cè)殼核在結(jié)構(gòu)與功能上的雙重改變，選擇以左側(cè)殼核為種子區(qū)域進(jìn)行FC分析，結(jié)果顯示左側(cè)殼核與顳上回、前/中扣帶回、額內(nèi)側(cè)回以及海馬之間 FC降低（p＜0.01，F(xiàn)DR校正），提示殼核結(jié)構(gòu)與功能異?？赡苡绊懺搮^(qū)域與其他腦區(qū)的功能聯(lián)系。Spearman相關(guān)分析顯示，部分腦區(qū)暴露前后ReHo/FC改變值與神經(jīng)行為學(xué)測試結(jié)果改變值具有相關(guān)性（P＜0.05）。
　　此外，RSN分析顯示暴露后默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)共激

19、活降低（P＜0.05，F(xiàn)DR校正），可能影響機(jī)體自我意識(shí)與執(zhí)行控制功能。上述全腦神經(jīng)元活動(dòng)性與功能連接異常以及RSN共激活改變可能是慢性低氧暴露相關(guān)認(rèn)知功能損傷的腦功能基礎(chǔ)。
　　結(jié)論:慢性低氧暴露后血液系統(tǒng)以及心功能指標(biāo)出現(xiàn)代償性變化，但血氧飽和度始終處于較低水平，體內(nèi)低氧持續(xù)存在；慢性低氧暴露導(dǎo)致言語與視覺工作記憶、執(zhí)行控制功能、精神運(yùn)動(dòng)功能損傷；慢性低氧暴露導(dǎo)致的神經(jīng)元數(shù)目減少、WM重構(gòu)、神經(jīng)元活動(dòng)性降低、功能連接減弱以及靜