復(fù)雜生物微環(huán)境下微米級(jí)顆粒的機(jī)器人輔助自動(dòng)化操控.pdf

1、隨著生物科學(xué)和納米技術(shù)的迅速發(fā)展，機(jī)器人及其自動(dòng)化操作在微觀尺度的應(yīng)用需求增加。相較于傳統(tǒng)的醫(yī)療手段和生物研究技術(shù)而言，微觀機(jī)器人具有更精確、更穩(wěn)定、更靈活的功能與設(shè)計(jì)自由度等特點(diǎn)，使得它們能完成傳統(tǒng)醫(yī)療技術(shù)所無(wú)法完成的任務(wù)和效果。微環(huán)境中自動(dòng)操縱細(xì)胞或納米顆粒在生物醫(yī)學(xué)和納米科學(xué)方面有著廣泛的應(yīng)用前景，例如自動(dòng)細(xì)胞分選、細(xì)胞定向轉(zhuǎn)移、細(xì)胞特性分析、靶向癌癥治療等。然而，現(xiàn)有的大多數(shù)操縱方法是在理想條件下設(shè)計(jì)的，并沒(méi)有考慮系統(tǒng)和環(huán)境的不

2、確定性，或只處理特定的不確定性問(wèn)題。事實(shí)上，生物研究中對(duì)微米級(jí)對(duì)象的操作通常要求在復(fù)雜的具有多種不確定性干擾的微觀環(huán)境中進(jìn)行，例如脈動(dòng)的血流中。另一方面，細(xì)胞或者復(fù)雜形狀的微觀粒子難以建立準(zhǔn)確的運(yùn)動(dòng)模型，同時(shí)利用傳感器的位置反饋存在一定的誤差。這些都給微環(huán)境下的機(jī)器人及自動(dòng)化操作帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。
　　本論文研究了基于擾動(dòng)觀測(cè)器的魯棒控制方法操縱微米級(jí)顆粒在癌癥治療相關(guān)的應(yīng)用。首先，光鑷輔助自動(dòng)化操作的微球被用以模擬體內(nèi)細(xì)胞遷移過(guò)程

3、。其次，血管環(huán)境中載藥微球的運(yùn)動(dòng)控制被研究以實(shí)現(xiàn)靶向治療。本研究從以下幾個(gè)方面展開。
　　首先，本文分析了裝載誘導(dǎo)物的微球能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞遷移的原理，給出了體外誘導(dǎo)細(xì)胞遷移的新策略。利用擴(kuò)散定理，對(duì)微球在液體環(huán)境中所釋放誘導(dǎo)物產(chǎn)生的濃度梯度分布進(jìn)行仿真，給出了藥物濃度隨著時(shí)間和相對(duì)距離的分布曲線。利用光鑷操縱微球以改變微球和細(xì)胞的相對(duì)距離進(jìn)而改變細(xì)胞周圍導(dǎo)物濃度梯度場(chǎng)分布。給出了體外環(huán)境下利用執(zhí)行器光鑷通過(guò)改變誘導(dǎo)源的位置來(lái)引導(dǎo)細(xì)胞

4、遷移運(yùn)動(dòng)的流程。
　　進(jìn)一步，本文研究了光鑷、微球和細(xì)胞構(gòu)成的系統(tǒng)模型，分別給出了光鑷-微球和微球-細(xì)胞相互作用的子系統(tǒng)模型。首先，根據(jù)基于擴(kuò)散定律建立了外部的微球誘導(dǎo)細(xì)胞遷移子系統(tǒng)模型，該模型描述了載藥微球位置與細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)之間的關(guān)系。根據(jù)幾何光學(xué)理論，建立了內(nèi)部的光鑷捕獲微粒的近似一階線性子系統(tǒng)模型。最后給出了以光鑷位置為控制變量的系統(tǒng)狀態(tài)方程模型。
　　針對(duì)光鑷輔助細(xì)胞遷移的多級(jí)系統(tǒng)模型，本文提出了利用雙閉環(huán)控制策略來(lái)

5、驅(qū)動(dòng)微球以主動(dòng)控制細(xì)胞遷移過(guò)程。利用A*算法和軌跡平滑算法對(duì)微粒和細(xì)胞進(jìn)行二維平面軌跡規(guī)劃，以避免運(yùn)動(dòng)過(guò)程中與障礙物發(fā)生碰撞。針對(duì)微粒-細(xì)胞外環(huán)子系統(tǒng)，提出并采用了基于擾動(dòng)觀測(cè)器的自抗擾控制(ADRC)算法，用來(lái)對(duì)細(xì)胞的實(shí)時(shí)位置和擾動(dòng)信號(hào)進(jìn)行實(shí)時(shí)估計(jì)。該方法可以解決微粒-細(xì)胞子系統(tǒng)的模型的不確定性以及測(cè)量噪聲等問(wèn)題。光鑷一微粒子系統(tǒng)采用了結(jié)合前饋的比例積分控制算法。最后對(duì)本文提出的控制算法的穩(wěn)定性進(jìn)行證明。仿真和實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了提出的細(xì)胞

6、遷移算法的有效性。
　　由于環(huán)境中存在的其他載藥微球，本文提出了一種基于交通規(guī)則和結(jié)合前饋的比例微分控制算法的干擾清除機(jī)制。當(dāng)其他非目標(biāo)微球出現(xiàn)在感興趣區(qū)域時(shí)，利用光鑷捕獲干擾微球并限制其運(yùn)動(dòng)范圍，可以有效減少干擾物對(duì)細(xì)胞遷移過(guò)程的影響。最后對(duì)本文提出的方法進(jìn)行了仿真和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。
　　另一方面，為了將載藥微球的應(yīng)用擴(kuò)展到體內(nèi)環(huán)境下，如何將微球運(yùn)輸?shù)桨邢蛭恢檬鞘紫让媾R的難題。本文規(guī)劃了血管中的微型機(jī)器人的導(dǎo)航路徑。對(duì)于血管中的

7、微型機(jī)器人導(dǎo)航，引入了廣度優(yōu)先搜索(BFS)全局規(guī)劃算法，該算法可以基于整個(gè)血管圖的拓?fù)鋱D找到從注射位置到目標(biāo)區(qū)域的多個(gè)連通通道。在考慮血管網(wǎng)絡(luò)限制和驅(qū)動(dòng)限制的條件下，結(jié)合了A冰和基于遺傳算法的B樣條插值軌跡生成算法，設(shè)計(jì)平滑且能量最優(yōu)的局部軌跡，最大限度地減少能源消耗。
　　針對(duì)血管環(huán)境中脈動(dòng)流和血管壁等影響，本文為微型載藥機(jī)器人設(shè)計(jì)了結(jié)合滑模控制(SMC)和反步控制(backstepping)的魯棒運(yùn)動(dòng)控制器，用于簡(jiǎn)化系統(tǒng)控制

8、的構(gòu)建和處理系統(tǒng)的非線性。本文采用擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)觀測(cè)器(ESO)以精確估計(jì)微球的位置和速度，避免了對(duì)多級(jí)血管中非恒定血流速度的實(shí)時(shí)測(cè)量。仿真結(jié)果驗(yàn)證算法的有效性。
　　概括來(lái)說(shuō)，基于擾動(dòng)觀測(cè)器的魯棒控制方法有助于解決復(fù)雜微環(huán)境中微粒精確操控的生物相關(guān)問(wèn)題。本文設(shè)計(jì)的自動(dòng)細(xì)胞遷移控制系統(tǒng)，能夠在未知細(xì)胞內(nèi)部復(fù)雜的遷移響應(yīng)模型和存在障礙物的情況下，引導(dǎo)細(xì)胞遷移到指定的區(qū)域。此研究不僅有利于細(xì)胞遷移的生物學(xué)研究，而且也是生物醫(yī)學(xué)工程中基于遷移