含N,N配位原子芳雜環(huán)及二肽銅(Ⅱ)配合物的合成、表征及生物活性研究.pdf

1、近幾十年來，癌癥已經(jīng)成為威脅人類健康的一大殺手，研發(fā)新型、高效、低毒、靶向DNA的抗腫瘤藥物已經(jīng)成為21世紀(jì)藥物化學(xué)和生物化學(xué)領(lǐng)域最受關(guān)注的方向之一。金屬配合物由于其本身具有廣泛的配位數(shù)以及在生理環(huán)境下彈性易變的幾何構(gòu)型，使得它們與有機(jī)化合物相比具有更大的藥效。選擇適當(dāng)?shù)慕饘僭嘏c有機(jī)化合物配位，協(xié)同效應(yīng)可以使它們能發(fā)揮出比本身更大的藥物活性，這對提高藥效和降低藥物毒副作用方面意義重大。
　　本文緊緊圍繞上述主題，設(shè)計、合成及表征

2、了九個新的含 N,N配位原子芳雜環(huán)-銅(Ⅱ)-二肽配合物，利用元素分析、紫外-可見光譜、紅外光譜、電噴霧質(zhì)譜、摩爾電導(dǎo)率和電子順磁共振波譜等技術(shù)手段對目標(biāo)配合物進(jìn)行了表征，著重研究了它們與DNA之間的相互作用，以及探索了它們自身的抗氧化與抗腫瘤活性。
　　本論文共分為四個部分。
　　第一部分為前言，簡要概述了含N,N配位原子芳雜環(huán)-銅(Ⅱ)-二肽配合物的研究進(jìn)展，著重介紹了此類配合物的生物活性，并且闡明了本論文的選題意義。<

3、br>　　第二部分是本論文的實驗材料與方法。
　　第三部分是本論文的主體部分。選取銅(Ⅱ)為中心元素，分別用2-(2'-吡啶基)苯并咪唑(HPB)、2-(2'-吡啶基)苯并噻唑(PBT)、2-(4'-噻唑基)苯并咪唑(TBZ)、2-(2'-吡啶基)苯并噁唑(PBO)、5-甲基-2-(2'-吡啶基)苯并咪唑(HPBM)作為主要配體，選用甘氨酰甘氨酸(Gly-gly)、甘氨酰-L-纈氨酸(Gly-L-val)、甘氨酰-L-亮氨酸(Gl

4、y-L-leu)作為輔助配體，合成了九個新配合物：[Cu(Gly-L-val)(HPB)(H2O)]ClO4·1.5H2O(1)，[Cu(Gly-L-val)(TBZ)(H2O)]ClO4(2)，[Cu(Gly-L-val)(PBT)(H2O)]ClO4(3)，[Cu(Gly-gly)(PBO)(H2O)]ClO4·1.5H2O(4)，[Cu(Gly-L-val)(PBO)(H2O)]ClO4(5)，[Cu(Gly-L-leu)(PBO

5、)(H2O)]ClO4(6)，[Cu(Gly-gly)(HPBM)(H2O)]ClO4·0.5H2O(7)，[Cu(Gly-L-val)(HPBM)(H2O)]ClO4·H2O(8)，[Cu(Gly-L-leu)(HPBM)(H2O)]ClO4(9)。首先，采用多種物理化學(xué)方法證實了這九個配合物都是五配位的扭曲四方錐幾何構(gòu)型，芳雜環(huán)上的的兩個配位氮原子、二肽配體上的氨基氮原子及羧基氧原子與Cu2+配位構(gòu)成四方錐的底面，配位水分子通過氧原

6、子參與軸向配位。利用多種技術(shù)研究了配合物與DNA之間的相互作用，如電子吸收光譜法(UV-vis)、熒光光譜法(FL)、電化學(xué)技術(shù)、粘度測定、圓二色光譜(CD)和分子對接技術(shù)，以及瓊脂糖凝膠電泳實驗等，實驗結(jié)果表明這九個配合物都是以插入模式與DNA作用，且作用力大小與配體類型緊密相關(guān)。熱力學(xué)熒光滴定實驗表明，配合物與DNA的作用過程自發(fā)進(jìn)行，反應(yīng)吸熱，疏水作用在其中扮演主要角色，整個反應(yīng)過程屬于熵驅(qū)動的熵控反應(yīng)。配合物在還原劑維生素 C存

7、在下對pBR322 DNA的斷裂作用為羥基自由基機(jī)理。然后，采用NBT(氮藍(lán)四唑)光照還原法測定了配合物的抗氧化活性，九個目標(biāo)配合物都顯示出了較高的清除超氧陰離子自由基(O2-·)的能力。最后采用 MTT(噻唑藍(lán))法測定了九個目標(biāo)配合物的體外細(xì)胞毒性，篩選了配合物對人宮頸癌細(xì)胞(HeLa)、前列腺癌細(xì)胞(PC-3)以及肺癌細(xì)胞(A549)的體外細(xì)胞毒性。結(jié)果表明吡啶苯并咪唑系列的配合物對這三種癌細(xì)胞都有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，比臨床上廣泛使用的