FOB和植入式遙測系統(tǒng)的建立與應(yīng)用.pdf

1、藥物的心臟毒性是導(dǎo)致藥物研發(fā)失敗的重要原因之一；臨床Ⅰ期實(shí)驗(yàn)中，副作用發(fā)生率在前五位的分別為頭痛、惡心、頭暈、嗜睡/鎮(zhèn)靜、疲倦，均屬于神經(jīng)系統(tǒng)副作用。因此在新藥研發(fā)階段，評價(jià)藥物對心血管、中樞和呼吸系統(tǒng)等重要器官的功能影響至關(guān)重要。安全藥理學(xué)(safety pharmacology)研究作為新藥非臨床安全性評價(jià)的一項(xiàng)重要內(nèi)容，其核心組合即為評價(jià)這三大重要生命系統(tǒng)的試驗(yàn)。本課題從當(dāng)前我國安全藥理學(xué)技術(shù)水平出發(fā)，建立符合ICH規(guī)范的安全性藥

2、理中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)評價(jià)技術(shù)平臺(tái)，為我國創(chuàng)新藥物的安全性藥理學(xué)研究提供重要的技術(shù)支撐。
　　 按照ICH要求，首先建立了中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能觀察組合試驗(yàn)(FunctionalObservational Battery，F(xiàn)OB)，并利用陽性藥物氯丙嗪，地西泮和巴氯芬進(jìn)行了方法驗(yàn)證。選用40只SD大鼠，隨機(jī)分成生理鹽水對照組、鹽酸氯丙嗪20 mg/kg劑量組、地西泮20 mg/kg劑量組和巴氯芬18 mg/kg劑量組。結(jié)果表明：生

3、理鹽水組動(dòng)物給藥前用。鹽酸氯丙嗪和地西泮誘導(dǎo)了典型的中樞抑制劑作用和降低體溫作用；氯丙嗪效應(yīng)持續(xù)時(shí)間較地西泮和巴氯芬更久，神經(jīng)系統(tǒng)、行為功能和自主特征方面表現(xiàn)均較明顯；地西泮在神經(jīng)方面表現(xiàn)明顯；巴氯芬在自主特征方面表現(xiàn)明顯，出現(xiàn)了眼球突出和散瞳現(xiàn)象。對照組動(dòng)物的異常值也與文獻(xiàn)結(jié)果類似，主要和動(dòng)物的習(xí)性和對環(huán)境的恐懼有關(guān)；兩名經(jīng)過良好培訓(xùn)的操作人員之間操作結(jié)果無明顯差異；證明我們建立的FOB系統(tǒng)是可靠的。
　　 利用該系統(tǒng)進(jìn)行了7

4、241-L的對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，結(jié)果顯示7241-L對SD大鼠神經(jīng)系統(tǒng)主要影響表現(xiàn)在高劑量(18.0mg/kg)引起動(dòng)物抽搐，體態(tài)異常，覺醒反應(yīng)降低，心率減緩，給藥30min后基本恢復(fù)正常，僅表現(xiàn)出腹部和身體張力增加，抓取時(shí)動(dòng)物煩躁異常發(fā)聲；2.0和6.0mg/kg劑量組動(dòng)物出現(xiàn)腹部和后肢反射張力增加，抓取時(shí)動(dòng)物煩躁發(fā)聲，給藥后2h恢復(fù)正常。上述癥狀均類似于膽堿酯酶抑制劑引起的煙堿樣癥狀，與體內(nèi)的膽堿酯酶變化相關(guān)，可能是其藥效作用的放

5、大。
　　 植入式遙測(Implantable telemetry)系統(tǒng)是安全性藥理心血管系統(tǒng)評價(jià)的首選方法。通過外科手術(shù)，在Beagle犬體內(nèi)埋植TL11M3-D70-PCTP遙測傳感器，以DSI遙測生理信號(hào)采集系統(tǒng)連續(xù)記錄并分析Beagle犬在無束縛條件下24 h生理信號(hào)，分析其晝夜節(jié)律，并以特非那定作為陽性藥物進(jìn)行驗(yàn)證。成功建立了Beagle犬植入式清醒動(dòng)物模型；Beagle犬的生理活動(dòng)具有明顯的晝夜節(jié)律性，早上09:00

6、左右是多項(xiàng)生理指標(biāo)的最高點(diǎn)；獲得了本中心GLP實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)條件下動(dòng)物的基礎(chǔ)值。特非那定能夠明顯延長Beagle犬的QTc間期；為其在藥物臨床前試驗(yàn)中的應(yīng)用提供了重要的參考數(shù)據(jù)?；衔顰對清醒犬和麻醉犬心血管功能的影響比較研究表明，化合物A能夠明顯降低麻醉犬的心率和血壓，而對清醒動(dòng)物的影響，僅限于心率的降低，這可能是由于麻醉劑的合并影響作用。清醒動(dòng)物比麻醉動(dòng)物更能夠真實(shí)反應(yīng)動(dòng)物生理狀態(tài)。
　　 我們利用該系統(tǒng)進(jìn)行了新藥H-004的心