辛伐他汀降脂治療對兔性激素和甲狀腺激素的影響.pdf

1、近年的研究認(rèn)為,由多種危險因素所導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞局部損傷后的炎癥一增殖性反應(yīng)是動脈粥樣硬化性病變發(fā)生和進(jìn)展的主要病理機制之一,而低密度脂蛋白膽固醇(LDL—C)尤其是氧化的LDL-C(oxLDL—C)在其中發(fā)揮著重要作用。眾多前瞻性多中心隨機對照臨床試驗均證實,給予冠心病患者強化降脂治療可降低心源性死亡、急性心肌梗死、腦卒中等心血管終點事件的發(fā)生率。多個國家和地區(qū)的相關(guān)臨床指南已將強化降脂治療列入冠心病高危患者的常規(guī)用藥及冠心病的二級

2、預(yù)防中,2007年《中國成人血脂異常防治指南》建議對于高脂血癥中極高?；颊?急性冠脈綜合征、缺血性心血管病合并糖尿病),LDL-C目標(biāo)值定為2.07mmol/L,而高危和中等危險水平的患者的LDL-C水平也要求大大低于正常人水平。這也意味著對于心血管高?；驑O高危人群,使用他汀類進(jìn)行調(diào)脂治療將是不可或缺的治療手段。他汀類的使用將使人群膽固醇水平降至大大低于正常范圍以下。
　　 但膽固醇是人體許多組織和器官的重要結(jié)構(gòu)性物質(zhì),同時也是

3、許多重要生理性內(nèi)分泌激素如性激素(雌激素、孕激素和睪酮)、糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素等合成的前體物質(zhì)或原料。這些激素與膽固醇的代謝之間也存在復(fù)雜的相互影響關(guān)系。一方面這些激素的合成依賴于膽固醇作為前體物質(zhì),同時這些激素也可影響膽固醇的代謝。以性激素對脂肪代謝的影響為例,雌激素能使總膽固醇、甘油三酯、LDL-C水平明顯下降,高密度脂蛋白膽固醇水平升高,亦能減少LDL的氧化修飾及動脈管壁對LDL的吸收。近年來大量研究顯示,生理水平的內(nèi)源性血漿(

4、游離或生物可利用)睪酮與高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白AI水平呈顯著正相關(guān),而與甘油三酯、總膽固醇、LDL-C、脂蛋白a呈負(fù)相關(guān)。當(dāng)血漿睪酮水平降低時,高密度脂蛋白膽固醇降低、LDL-C升高,體內(nèi)游離脂肪酸增多,膽固醇合成增多,促進(jìn)了動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。
　　 不僅如此,性激素可對動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中多種因素產(chǎn)生影響。平滑肌細(xì)胞的遷移和增生是動脈粥樣硬化的重要病理過程之一。睪酮對平滑肌細(xì)胞的增殖和移行無影響,但可增加血

5、管平滑肌細(xì)胞雄激素受體的基因表達(dá),從而阻止動脈粥樣硬化的發(fā)展。在抗炎作用方面,睪酮能抑制由腫痛壞死因子α誘導(dǎo)的血管細(xì)胞黏附因子及細(xì)胞核因子B的表達(dá),發(fā)揮抗炎作用。
　　 此外,性激素與他汀類藥物存在相互作用。Bonapace等發(fā)現(xiàn),他汀類藥物具有可逆性抑制平滑肌細(xì)胞增殖,而17G雌二醇則能逆轉(zhuǎn)他汀類藥物所誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖G1期靜止,從而促細(xì)胞增殖。
　　 他汀類藥物與性激素存在緊密聯(lián)系和相互作用,且均對動脈粥樣硬化進(jìn)程造成

6、一定影響,其相互作用可能對動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展具有一定的意義。理論上當(dāng)LDL-C減少到一定程度時,可能使得類固醇激素合成原料減少,進(jìn)而減弱類固醇激素合成,有可能使體內(nèi)相關(guān)激素水平降低,從而影響其生理功能。但目前臨床試驗中很少關(guān)注到他汀類長期應(yīng)用尤其較大劑量的強化降脂治療是否會存在上述影響。因此,明確他汀類在降低膽固醇水平后是否會影響性激素的水平,將具有重要的臨床意義。
　　 除了性激素以外,他汀類藥物與甲狀腺激素之間可能亦存在

7、相似的相互影響。Laezza C等發(fā)現(xiàn)洛伐他汀可通過促分裂原活化蛋白激酶途徑有效抑制由丙基硫氧嘧啶誘導(dǎo)的甲狀腺增生。
　　 為此,本研究以新西蘭大白兔為實驗對象,觀察周期長達(dá)10個月,通過檢測長期服用不同劑量辛伐他汀的新西蘭大白兔的睪酮、雌二醇、促甲狀腺激素及游離T3、T4水平,探討長期降脂治療是否會對正常新西蘭大白兔的性激素和甲狀腺激素產(chǎn)生影響。
　　 目的：
　　 探討使用不同劑量辛伐他汀進(jìn)行降脂治療是否會影

8、響新西蘭大白兔性激素及甲狀腺激素水平,以探討堅持目前指南所推薦的長期他汀類強化降脂治療是否會影響性腺和甲狀腺激素的生理性合成和分泌。
　　 對象與方法：
　　 對象：
　　 18只清潔級新西蘭成年大白兔,由廣東省動物試驗中心提供,雌雄各半。體重為1.21±0.34kg,年齡為6±1月。
　　 方法：
　　 將18只新西蘭大白兔隨機分為A、B、C三組(每組雌雄各半)。A組(n=6)每日給予辛伐他汀2

9、0mg/Kg,B組(n=6)每日給予辛伐他汀40mg/Kg,C組(n=6)為空白對照組,不給予藥物。標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境下飼養(yǎng)1周,抽取用藥前和用藥后第10個月血液標(biāo)本。清晨采血,每次采血前均禁食12 h,避免因進(jìn)食和生理情況變化造成的激素水平生理性波動。使用采血針經(jīng)耳緣靜脈采血,前2ml血棄去,回血暢通時留取血樣3ml。3000轉(zhuǎn)/分離心10mm,取上層清液,再次3000轉(zhuǎn)/分離心5min,留取上層清液。使用全生化自動檢測儀檢測LDL-C水平,酶

10、聯(lián)免疫法檢測睪酮、雌二醇、FT3、FT4、促甲狀激素水平。之后開始給予上述處理,持續(xù)用藥10個月后,再次檢測LDL-C與睪酮、雌二醇、FT3、FT4、促甲狀腺激素水平。指標(biāo)結(jié)果均以(X)±S表示。所有結(jié)果均經(jīng)統(tǒng)計軟件SPSS13.0處理,采用均衡檢驗單因素方差分析,LSD及線性相關(guān)分析等統(tǒng)計學(xué)方法,使用Pearson相關(guān)系數(shù)計算方法計算r值,r>0代表正相關(guān),r<0代表負(fù)相關(guān),以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義的界限值。
　　 結(jié)

11、果：
　　 1.三組動物用藥前體重差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),用藥后C組體重略高于A、B組,但三組間比較差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)
　　 2.三組的LDL-C水平變化情況:用藥前LDL-C水平組間比較差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。A組用藥前后差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),A組用藥后水平(0.75±0.06 mmol/L)顯著低于用藥前(1.16±0.15 mmol/L)；B組用藥前后差

12、異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),用藥后水平(0.54±0.07 mmol/L)顯著低于用藥前水平(1.23±0.12 mmol/L)。用藥后三組比較差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其中B組(0.54±0.07mmol/L)顯著低于A組(0.75±0.06 mmol/L,P<0.05)及C組(1.25±0.21 mmol/L,P<0.05),A組亦顯著低于C組(P<0.05)。
　　 3.性激素水平變化情況:用藥前各組雄

13、兔睪酮和雌二醇水平差異均無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),按照性別分亞組比較兩種激素的水平差異亦無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。用藥后睪酮水平在三組雄兔間無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),而B組雌兔的睪酮水平(1.04±0.20 ng/ml)顯著低于A組(1.54±0.36ng/ml,P<0.05)和C組(1.68±0.25 ng/ml,P<0.05),但A、C組間差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。用藥后各組雌兔雌二醇水平三組比較

14、差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但A組(22.14±1.76 pg/ml)和B組(21.37±2.79 pg/ml)雄兔的雌二醇水平顯著低于C組(30.06±2.19pg/ml,P均<0.05)。
　　 4.TSH、FT3、FT4變化情況:用藥前各組TSH、FT3、FT4水平差異均無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。用藥后各組TSH、FT3、FT4水平的比較三組間的差異亦無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。
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