辛伐他汀降脂治療對(duì)兔性激素和甲狀腺激素的影響.pdf

1、近年的研究認(rèn)為,由多種危險(xiǎn)因素所導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞局部損傷后的炎癥一增殖性反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化性病變發(fā)生和進(jìn)展的主要病理機(jī)制之一,而低密度脂蛋白膽固醇(LDL—C)尤其是氧化的LDL-C(oxLDL—C)在其中發(fā)揮著重要作用。眾多前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)均證實(shí),給予冠心病患者強(qiáng)化降脂治療可降低心源性死亡、急性心肌梗死、腦卒中等心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率。多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的相關(guān)臨床指南已將強(qiáng)化降脂治療列入冠心病高危患者的常規(guī)用藥及冠心病的二級(jí)

2、預(yù)防中,2007年《中國(guó)成人血脂異常防治指南》建議對(duì)于高脂血癥中極高?；颊?急性冠脈綜合征、缺血性心血管病合并糖尿病),LDL-C目標(biāo)值定為2.07mmol/L,而高危和中等危險(xiǎn)水平的患者的LDL-C水平也要求大大低于正常人水平。這也意味著對(duì)于心血管高危或極高危人群,使用他汀類(lèi)進(jìn)行調(diào)脂治療將是不可或缺的治療手段。他汀類(lèi)的使用將使人群膽固醇水平降至大大低于正常范圍以下。
　　 但膽固醇是人體許多組織和器官的重要結(jié)構(gòu)性物質(zhì),同時(shí)也是

3、許多重要生理性?xún)?nèi)分泌激素如性激素(雌激素、孕激素和睪酮)、糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素等合成的前體物質(zhì)或原料。這些激素與膽固醇的代謝之間也存在復(fù)雜的相互影響關(guān)系。一方面這些激素的合成依賴(lài)于膽固醇作為前體物質(zhì),同時(shí)這些激素也可影響膽固醇的代謝。以性激素對(duì)脂肪代謝的影響為例,雌激素能使總膽固醇、甘油三酯、LDL-C水平明顯下降,高密度脂蛋白膽固醇水平升高,亦能減少LDL的氧化修飾及動(dòng)脈管壁對(duì)LDL的吸收。近年來(lái)大量研究顯示,生理水平的內(nèi)源性血漿(

4、游離或生物可利用)睪酮與高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白AI水平呈顯著正相關(guān),而與甘油三酯、總膽固醇、LDL-C、脂蛋白a呈負(fù)相關(guān)。當(dāng)血漿睪酮水平降低時(shí),高密度脂蛋白膽固醇降低、LDL-C升高,體內(nèi)游離脂肪酸增多,膽固醇合成增多,促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。
　　 不僅如此,性激素可對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中多種因素產(chǎn)生影響。平滑肌細(xì)胞的遷移和增生是動(dòng)脈粥樣硬化的重要病理過(guò)程之一。睪酮對(duì)平滑肌細(xì)胞的增殖和移行無(wú)影響,但可增加血

5、管平滑肌細(xì)胞雄激素受體的基因表達(dá),從而阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。在抗炎作用方面,睪酮能抑制由腫痛壞死因子α誘導(dǎo)的血管細(xì)胞黏附因子及細(xì)胞核因子B的表達(dá),發(fā)揮抗炎作用。
　　 此外,性激素與他汀類(lèi)藥物存在相互作用。Bonapace等發(fā)現(xiàn),他汀類(lèi)藥物具有可逆性抑制平滑肌細(xì)胞增殖,而17G雌二醇則能逆轉(zhuǎn)他汀類(lèi)藥物所誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖G1期靜止,從而促細(xì)胞增殖。
　　 他汀類(lèi)藥物與性激素存在緊密聯(lián)系和相互作用,且均對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程造成

6、一定影響,其相互作用可能對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展具有一定的意義。理論上當(dāng)LDL-C減少到一定程度時(shí),可能使得類(lèi)固醇激素合成原料減少,進(jìn)而減弱類(lèi)固醇激素合成,有可能使體內(nèi)相關(guān)激素水平降低,從而影響其生理功能。但目前臨床試驗(yàn)中很少關(guān)注到他汀類(lèi)長(zhǎng)期應(yīng)用尤其較大劑量的強(qiáng)化降脂治療是否會(huì)存在上述影響。因此,明確他汀類(lèi)在降低膽固醇水平后是否會(huì)影響性激素的水平,將具有重要的臨床意義。
　　 除了性激素以外,他汀類(lèi)藥物與甲狀腺激素之間可能亦存在

7、相似的相互影響。Laezza C等發(fā)現(xiàn)洛伐他汀可通過(guò)促分裂原活化蛋白激酶途徑有效抑制由丙基硫氧嘧啶誘導(dǎo)的甲狀腺增生。
　　 為此,本研究以新西蘭大白兔為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,觀察周期長(zhǎng)達(dá)10個(gè)月,通過(guò)檢測(cè)長(zhǎng)期服用不同劑量辛伐他汀的新西蘭大白兔的睪酮、雌二醇、促甲狀腺激素及游離T3、T4水平,探討長(zhǎng)期降脂治療是否會(huì)對(duì)正常新西蘭大白兔的性激素和甲狀腺激素產(chǎn)生影響。
　　 目的：
　　 探討使用不同劑量辛伐他汀進(jìn)行降脂治療是否會(huì)影

8、響新西蘭大白兔性激素及甲狀腺激素水平,以探討堅(jiān)持目前指南所推薦的長(zhǎng)期他汀類(lèi)強(qiáng)化降脂治療是否會(huì)影響性腺和甲狀腺激素的生理性合成和分泌。
　　 對(duì)象與方法：
　　 對(duì)象：
　　 18只清潔級(jí)新西蘭成年大白兔,由廣東省動(dòng)物試驗(yàn)中心提供,雌雄各半。體重為1.21±0.34kg,年齡為6±1月。
　　 方法：
　　 將18只新西蘭大白兔隨機(jī)分為A、B、C三組(每組雌雄各半)。A組(n=6)每日給予辛伐他汀2

9、0mg/Kg,B組(n=6)每日給予辛伐他汀40mg/Kg,C組(n=6)為空白對(duì)照組,不給予藥物。標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境下飼養(yǎng)1周,抽取用藥前和用藥后第10個(gè)月血液標(biāo)本。清晨采血,每次采血前均禁食12 h,避免因進(jìn)食和生理情況變化造成的激素水平生理性波動(dòng)。使用采血針經(jīng)耳緣靜脈采血,前2ml血棄去,回血暢通時(shí)留取血樣3ml。3000轉(zhuǎn)/分離心10mm,取上層清液,再次3000轉(zhuǎn)/分離心5min,留取上層清液。使用全生化自動(dòng)檢測(cè)儀檢測(cè)LDL-C水平,酶

10、聯(lián)免疫法檢測(cè)睪酮、雌二醇、FT3、FT4、促甲狀激素水平。之后開(kāi)始給予上述處理,持續(xù)用藥10個(gè)月后,再次檢測(cè)LDL-C與睪酮、雌二醇、FT3、FT4、促甲狀腺激素水平。指標(biāo)結(jié)果均以(X)±S表示。所有結(jié)果均經(jīng)統(tǒng)計(jì)軟件SPSS13.0處理,采用均衡檢驗(yàn)單因素方差分析,LSD及線性相關(guān)分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,使用Pearson相關(guān)系數(shù)計(jì)算方法計(jì)算r值,r>0代表正相關(guān),r<0代表負(fù)相關(guān),以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的界限值。
　　 結(jié)

11、果：
　　 1.三組動(dòng)物用藥前體重差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),用藥后C組體重略高于A、B組,但三組間比較差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)
　　 2.三組的LDL-C水平變化情況:用藥前LDL-C水平組間比較差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組用藥前后差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),A組用藥后水平(0.75±0.06 mmol/L)顯著低于用藥前(1.16±0.15 mmol/L)；B組用藥前后差

12、異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),用藥后水平(0.54±0.07 mmol/L)顯著低于用藥前水平(1.23±0.12 mmol/L)。用藥后三組比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中B組(0.54±0.07mmol/L)顯著低于A組(0.75±0.06 mmol/L,P<0.05)及C組(1.25±0.21 mmol/L,P<0.05),A組亦顯著低于C組(P<0.05)。
　　 3.性激素水平變化情況:用藥前各組雄

13、兔睪酮和雌二醇水平差異均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),按照性別分亞組比較兩種激素的水平差異亦無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。用藥后睪酮水平在三組雄兔間無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),而B(niǎo)組雌兔的睪酮水平(1.04±0.20 ng/ml)顯著低于A組(1.54±0.36ng/ml,P<0.05)和C組(1.68±0.25 ng/ml,P<0.05),但A、C組間差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。用藥后各組雌兔雌二醇水平三組比較

14、差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但A組(22.14±1.76 pg/ml)和B組(21.37±2.79 pg/ml)雄兔的雌二醇水平顯著低于C組(30.06±2.19pg/ml,P均<0.05)。
　　 4.TSH、FT3、FT4變化情況:用藥前各組TSH、FT3、FT4水平差異均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。用藥后各組TSH、FT3、FT4水平的比較三組間的差異亦無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
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