基于氧化石墨烯的藥物控制釋放與抗腫瘤應(yīng)用研究.pdf

1、抗腫瘤藥物通常存在半衰期短、易產(chǎn)生耐藥性等局限。傳統(tǒng)的化療方法要達(dá)到一定的治療效果往往需要在短時(shí)間內(nèi)頻繁給藥，導(dǎo)致全身性血藥濃度高、毒副作用大，易產(chǎn)生耐藥性等問(wèn)題。本論文針對(duì)以上缺陷，根據(jù)藥物聯(lián)用能夠提高腫瘤治療效率，利用化學(xué)非共價(jià)相互作用具有pH敏感性的特點(diǎn)實(shí)現(xiàn)藥物控制釋放，結(jié)合現(xiàn)今納米材料廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)的研究趨勢(shì)，選取具有載藥量大、易于修飾等特點(diǎn)的氧化石墨烯（GO）納米顆粒作為基質(zhì)載體，并采用生物相容性好，具有獨(dú)特分子識(shí)別組裝能

2、力，穩(wěn)定性隨pH變化的β-環(huán)糊精（β-CD）對(duì)其進(jìn)行改性，制備了一種可實(shí)現(xiàn)藥物聯(lián)用的控釋體系。
　　目前關(guān)于阿霉素（DOX）和拓?fù)涮婵担═PT）在聯(lián)合給藥中的藥物療效以及協(xié)同作用研究還比較少。本研究對(duì)比DOX、TPT單用和二者聯(lián)用對(duì)人宮頸癌細(xì)胞（HeLa）增殖的影響，發(fā)現(xiàn)DOX和TPT聯(lián)合應(yīng)用對(duì)HeLa細(xì)胞的抑制率均明顯高于兩藥單獨(dú)使用時(shí)的抑制率。通過(guò)計(jì)算兩藥聯(lián)合應(yīng)用相互作用系數(shù)（CDI），發(fā)現(xiàn)兩藥在大部分有療效的單藥濃度聯(lián)用時(shí)均

3、有協(xié)同作用，在恰當(dāng)濃度聯(lián)用時(shí)協(xié)同作用極為顯著，但若在單藥療效高（24 h抑制率約80％）的濃度時(shí)聯(lián)用，會(huì)產(chǎn)生拮抗作用。
　　接下來(lái)將研究得到的DOX和TPT聯(lián)用組合（抑制率>50%的最低劑量配比）引入至GO，具體步驟如下：將通過(guò)酰胺反應(yīng)與金剛烷甲酸（AD-COOH）結(jié)合的阿霉素客體分子（AD-DOX）通過(guò)主客體反應(yīng)連接在β-CD上，形成CD/AD-DOX組裝分部，然后CD/AD-DOX分部的β-CD與GO之間通過(guò)酰胺反應(yīng)結(jié)合，從而

4、將DOX引入GO基質(zhì)，形成GO-CD/AD-DOX主客體組裝載體；其次TPT通過(guò)與GO表面的碳環(huán)結(jié)構(gòu)發(fā)生π-π堆積作用而搭載的主客體組裝載體中，最終形成TPT/GO-CD/AD-DOX載藥體系。
　　利用傅立葉紅外光譜（FT-IR）、紫外可見吸收光譜（UV-vis）、粒徑分布、Zeta電位等對(duì)樣品進(jìn)行表征；還進(jìn)行了體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)對(duì)載藥體系（TPT/GO-CD/AD-DOX）的pH響應(yīng)釋放行為進(jìn)行考察；采用MTT比色法檢測(cè)細(xì)胞存活

5、率，考察GO-CD/AD未載藥時(shí)的生物相容性；通過(guò)細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)，考察該雙藥物控釋體系在細(xì)胞內(nèi)的藥物釋放情況；考察雙藥物pH敏感釋藥體系（TPT/GO-CD/AD-DOX）對(duì)Hela細(xì)胞的殺傷效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：DOX和TPT均通過(guò)相關(guān)的作用力成功搭載到GO上，且具有較高的載藥率和百納米級(jí)的尺寸大?。籘PT/GO-CD/AD-DOX雙藥物控釋體系的釋藥速率與環(huán)境pH密切相關(guān)，越是酸性環(huán)境，釋放速率越快；載藥基質(zhì)（GO-CD/AD）具有良好