一氧化氮供體型順鉑前藥的合成.pdf

1、順鉑,化學式cis-[PtCl2(NH3)2]，是首個被發(fā)明的鉑類抗腫瘤藥,有著廣泛的臨床應用。其抗癌機理是在癌細胞中水解，形成氯配體被水取代的帶正電荷結(jié)構(gòu)cis-[PtCl(NH3)2(H2O)]+，并與DNA的親核性部分反應生成Pt-DNA配合物，該反應能發(fā)生在兩個氯配體上。通過形成Pt-DNA配合物影響DNA正常生理功能最終導致癌細胞死亡。順鉑具有低水溶性、低脂溶性、高毒性、副作用大和易產(chǎn)生耐藥的特點。將二價的順鉑氧化成四價的順鉑

2、前藥能改善這些問題。順鉑前藥在細胞內(nèi)還原性環(huán)境下被還原釋放出順鉑后才能發(fā)生水解，從而保留了順鉑的抗腫瘤活性。四價順鉑前藥具有兩個羥基配體，對其進行修飾能得到各種具有不同功能的順鉑前藥。
　　一氧化氮是一種在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中起著重要作用的小分子，低濃度下促進腫瘤的生長，高濃度下抑制腫瘤的生長。一氧化氮與許多化療藥物之間具有相互作用。許多研究都發(fā)現(xiàn)一氧化氮供體藥物能提高順鉑對腫瘤細胞的殺傷能力。有機硝酸酯類一氧化氮供體藥物是臨床上常

3、用的安全藥物，同時也有研究發(fā)現(xiàn)其具有抑制腫瘤能力。
　　由于順鉑和一氧化氮供體藥物在抗腫瘤方面的協(xié)同作用，本研究以順鉑和有機硝酸酯類一氧化氮供體藥物為基礎(chǔ)，將順鉑氧化成具有羥基配體的四價順鉑前藥，通過丁二酸酐將羥基配體羧基化，再將硝酸酯結(jié)構(gòu)通過酯鍵或酰胺鍵結(jié)合到順鉑前藥上，合成了一系列共19個具有不同一氧化氮釋放能力的新型有機硝酸酯類一氧化氮供體型順鉑前藥，并通過熔點和1HNMR進行了結(jié)構(gòu)確證。希望這些化合物中有和順鉑相當?shù)目鼓[瘤