一氧化氮供體型順鉑前藥的合成.pdf

1、順鉑,化學(xué)式cis-[PtCl2(NH3)2]，是首個(gè)被發(fā)明的鉑類抗腫瘤藥,有著廣泛的臨床應(yīng)用。其抗癌機(jī)理是在癌細(xì)胞中水解，形成氯配體被水取代的帶正電荷結(jié)構(gòu)cis-[PtCl(NH3)2(H2O)]+，并與DNA的親核性部分反應(yīng)生成Pt-DNA配合物，該反應(yīng)能發(fā)生在兩個(gè)氯配體上。通過形成Pt-DNA配合物影響DNA正常生理功能最終導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。順鉑具有低水溶性、低脂溶性、高毒性、副作用大和易產(chǎn)生耐藥的特點(diǎn)。將二價(jià)的順鉑氧化成四價(jià)的順鉑

2、前藥能改善這些問題。順鉑前藥在細(xì)胞內(nèi)還原性環(huán)境下被還原釋放出順鉑后才能發(fā)生水解，從而保留了順鉑的抗腫瘤活性。四價(jià)順鉑前藥具有兩個(gè)羥基配體，對(duì)其進(jìn)行修飾能得到各種具有不同功能的順鉑前藥。
　　一氧化氮是一種在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中起著重要作用的小分子，低濃度下促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，高濃度下抑制腫瘤的生長(zhǎng)。一氧化氮與許多化療藥物之間具有相互作用。許多研究都發(fā)現(xiàn)一氧化氮供體藥物能提高順鉑對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。有機(jī)硝酸酯類一氧化氮供體藥物是臨床上常

3、用的安全藥物，同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)其具有抑制腫瘤能力。
　　由于順鉑和一氧化氮供體藥物在抗腫瘤方面的協(xié)同作用，本研究以順鉑和有機(jī)硝酸酯類一氧化氮供體藥物為基礎(chǔ)，將順鉑氧化成具有羥基配體的四價(jià)順鉑前藥，通過丁二酸酐將羥基配體羧基化，再將硝酸酯結(jié)構(gòu)通過酯鍵或酰胺鍵結(jié)合到順鉑前藥上，合成了一系列共19個(gè)具有不同一氧化氮釋放能力的新型有機(jī)硝酸酯類一氧化氮供體型順鉑前藥，并通過熔點(diǎn)和1HNMR進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。希望這些化合物中有和順鉑相當(dāng)?shù)目鼓[瘤