間尼索地平多晶型及多無(wú)定形態(tài)的研究.pdf

1、間尼索地平(m-nisoldipine)是一個(gè)新的二氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑，主要應(yīng)用于治療高血壓和心臟病。在合成的過(guò)程中結(jié)晶出了兩個(gè)顏色不同的晶態(tài)。
　　本試驗(yàn)研究了兩個(gè)晶型的各種譜學(xué)特征，測(cè)定了其溶解度并計(jì)算了熱力學(xué)參數(shù)，研究了兩個(gè)晶態(tài)的穩(wěn)定性。同時(shí)從不同晶態(tài)出發(fā)采用相同技術(shù)制備了兩個(gè)無(wú)定形態(tài)，測(cè)定了各無(wú)定形態(tài)的玻璃化溫度、溶解度、溶出度和吸濕性等理化性質(zhì);研究了無(wú)定形態(tài)與晶態(tài)之間的轉(zhuǎn)化規(guī)律。為間尼索地平臨床前篩選優(yōu)勢(shì)型態(tài)、生

2、產(chǎn)中質(zhì)量控制提供了依據(jù)。
　　第一部分間尼索地平多晶型的研究
　　目的:本部分研究間尼索地平兩晶態(tài)的理化性質(zhì)，對(duì)間尼索地平兩晶態(tài)進(jìn)行確證，分別測(cè)定A，B晶型在純水和不同濃度乙醇介質(zhì)中的溶解度，繪制溶解曲線，推導(dǎo)計(jì)算晶型轉(zhuǎn)化溫度、轉(zhuǎn)化的焓變、熵變和不同溫度下的自由能變。分析A，B晶型的熱穩(wěn)定性。同時(shí)考察貯存溫度，研磨時(shí)間對(duì)晶型轉(zhuǎn)化的影響。
　　方法:采用差示掃描量熱法、紅外光譜法、拉曼光譜法、X射線粉末衍射法、太赫茲光譜

3、法對(duì)間尼索地平兩種晶型進(jìn)行確證。采用紫外分光光度法測(cè)定A、B晶型在不同溫度下水中、不同濃度的乙醇介質(zhì)中的溶解度。采用差示掃描量熱法分析A，B晶型的熱穩(wěn)定性。采用X射線粉末衍射法對(duì)不同研磨時(shí)間的A、B晶型進(jìn)行分析。
　　結(jié)果:A、B兩種晶型的熔點(diǎn)分別為136℃、128℃。兩種晶型在水中的轉(zhuǎn)化溫度為47℃，△GθA,B，△HθA，B和△SθA,B分別-2.45kJ·mol-1，-35.74kJ·mol-1和-111.7J·mol-1·

4、K-1。在20％乙醇中的轉(zhuǎn)化溫度為48.8℃，ΔGθA,B，ΔHθA，B和△SθA,B分別為0.008kJ·mol-1，16.43kJ·mol-1，51.03 J·mol-1·K-1。在40％和60％乙醇中兩晶態(tài)的溶解度沒(méi)有差異(P＞0.05)，而在無(wú)水乙醇中晶型A具有較大的溶解度(P＜0.05)。間尼索地平A、B晶型的分解活化能分別為109.0kJ·mol-1和58.82kJ·mol-1。研磨和高溫后A、B兩晶型的粉末衍射圖譜峰位未見(jiàn)

5、明顯變化。
　　結(jié)論:由差示掃描量熱分析、紅外光譜分析，X射線粉末衍射、太赫茲光譜分析實(shí)驗(yàn)確定A、B為兩種不同晶型。在純水介質(zhì)中，室溫下A晶型是穩(wěn)定晶型。而在乙醇溶液中，B晶型為穩(wěn)定晶型。A、B兩晶型在不同的溶劑中熱力學(xué)穩(wěn)定性不同。固態(tài)時(shí)A晶型的熱穩(wěn)定性高于B晶型，研磨1小時(shí)之內(nèi)未見(jiàn)兩種晶型相互轉(zhuǎn)化。
　　第二部分間尼索地平多無(wú)定形的研究
　　目的:本文用熔融驟冷方法制備了間尼索地平A、B兩晶態(tài)的無(wú)定形態(tài)，并研究其理化

6、性質(zhì)，探討無(wú)定形態(tài)與晶態(tài)之間、各無(wú)定形態(tài)之間的差別與聯(lián)系。測(cè)定無(wú)定形態(tài)與晶態(tài)的溶解度，繪制溶解曲線，推導(dǎo)計(jì)算轉(zhuǎn)化溫度及熱力學(xué)參數(shù)，研究無(wú)定形態(tài)的穩(wěn)定性及其與晶態(tài)轉(zhuǎn)化中的規(guī)律;同時(shí)考察各無(wú)定形態(tài)的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度、溶解度、溶出速率和吸濕特性等理化性質(zhì)，探討各無(wú)定形態(tài)之間的區(qū)別和聯(lián)系，研究無(wú)定形的多態(tài)性。
　　方法:采用熔融驟冷法從A，B兩晶態(tài)制備各自的無(wú)定形態(tài)（無(wú)定形A和無(wú)定形B）;使用紅外光譜(FT-IR)、拉曼光譜（Raman）、

7、X射線粉末衍射(XRD)、太赫茲(THz)技術(shù)表征無(wú)定形態(tài)與晶態(tài)，監(jiān)測(cè)無(wú)定形態(tài)向晶態(tài)轉(zhuǎn)化的規(guī)律;使用差式掃描量熱(DSC)確定無(wú)定形態(tài)的玻璃化溫度（Tg）;通過(guò)紫外分光光度法測(cè)定溶解度、溶出度，繪制無(wú)定形態(tài)與晶態(tài)的溶解度曲線，考察無(wú)定形態(tài)的理化性質(zhì);采用藥典的方法測(cè)定各晶態(tài)和各無(wú)定形的吸濕性，繪制引濕性曲線。
　　結(jié)果:無(wú)定形A和無(wú)定形B在各種圖譜上沒(méi)有差別，但無(wú)定形態(tài)與晶態(tài)在圖譜上有明顯差異。無(wú)定形與晶態(tài)在IR譜圖上的差別說(shuō)明無(wú)

8、定形中分子的自由度增加，分子內(nèi)氫鍵增強(qiáng)。在20％乙醇和溶出介質(zhì)中無(wú)定形態(tài)相對(duì)晶態(tài)有更高的溶解度和溶出度;無(wú)定形A和無(wú)定形B的玻璃化溫度(Tg)均為為23.15℃;二者在不同濃度的乙醇和溶出介質(zhì)中的溶解度上存在明顯差異(P＜0.05)，無(wú)定形A的溶解度大于B;無(wú)定形A和無(wú)定形B向各自的晶態(tài)以及無(wú)定形A與無(wú)定形B之間的轉(zhuǎn)化溫度分別為-1.7℃，-46.4℃，32.3℃。無(wú)定形A和無(wú)定形B轉(zhuǎn)化為晶態(tài)后的光譜與A晶態(tài)的光譜相同。間尼索地平兩晶態(tài)

9、在25±1℃、75％RH條件下增重小于0.09％，幾乎不吸濕，無(wú)定形態(tài)的吸濕增重在0.6％左右。
　　結(jié)論:熔融驟冷可以形成無(wú)定形態(tài)，粉末x-射線衍射確認(rèn)無(wú)定形態(tài)的形成;無(wú)定形態(tài)具有更高的溶解度和溶出度、相對(duì)晶態(tài)有較強(qiáng)的吸濕性;無(wú)定形A和無(wú)定形B表現(xiàn)出不同的溶解度和溶解速率;此外，同一晶態(tài)采用相同的方法制備的無(wú)定形態(tài)中，新制備的形態(tài)（無(wú)定形A）與放置24小時(shí)以后（無(wú)定形A24）的形態(tài)在溶出速率及吸濕特性上也存在差異，可認(rèn)為形成了不