碘化油磁流體納米顆粒的制備及其在腫瘤熱療中的應(yīng)用.pdf

1、腫瘤組織對(duì)高溫的敏感性比正常細(xì)胞高，因此和正常細(xì)胞相比，對(duì)溫度的耐受程度差。熱療便是根據(jù)這一特點(diǎn)，通過(guò)加熱使局部溫度升高來(lái)殺死癌細(xì)胞，目前已成為一種非常重要的腫瘤治療方法。磁流體熱療因?yàn)樵谥委煹倪^(guò)程中對(duì)人體損傷小，有非常好的靶向性，既可以單獨(dú)用于腫瘤治療，也可以與其他的治療方式結(jié)合以實(shí)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)，因此成為腫瘤熱療中的研究重點(diǎn)。
　　碘化油是一種肝癌治療用栓塞劑，但碘化油自身僅能起到栓塞作用，因此需要和其他腫瘤治療方法結(jié)合使用以提高

2、治療效果。將具有磁熱效應(yīng)的納米Fe3O4顆粒(MNPs)和碘化油結(jié)合，制備成Fe3O4/碘化油磁流體，磁流體有望在碘化油的作用下，在肝臟部位選擇性的沉積，長(zhǎng)時(shí)間滯留，實(shí)現(xiàn)動(dòng)脈栓塞熱療，對(duì)腫瘤特別是肝癌的治療有非常重要的實(shí)用價(jià)值。
　　Fe3O4毒性小，穩(wěn)定性好，磁性能優(yōu)良，是最常用于制備磁流體的磁性材料。為了實(shí)現(xiàn)在腫瘤中的有效熱療，要求制備的Fe3O4具有高產(chǎn)熱性和生物相容性。另一方面，為了使Fe3O4/碘化油磁流體能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定存

3、在，需要Fe3O4能夠均勻穩(wěn)定地分散在碘化油中。碘化油是一種油性試劑，因此對(duì)親水性的Fe3O4要進(jìn)行表面改性，但改性方法存在過(guò)程復(fù)雜，容易引入雜質(zhì)，磁性能降低的缺點(diǎn)。而目前制備疏水性Fe3O4的方法則存在反應(yīng)溫度較高等問(wèn)題，影響了Fe3O4的應(yīng)用。本文針對(duì)上述問(wèn)題，使用油胺作為溶劑、還原劑和表面改性劑，通過(guò)溶劑熱法在比較低的溫度下一步合成了具有高比飽和磁化強(qiáng)度的疏水性納米Fe3O4，對(duì)不同反應(yīng)物、溶劑和添加劑的影響進(jìn)行了研究，使用XRD

4、、SEM、VSM等測(cè)試方法對(duì)產(chǎn)物的物相、形貌和性能等進(jìn)行了分析。在此基礎(chǔ)上，將制備出的MNPs分散在碘化油中，制備出穩(wěn)定性好，SAR值高的Fe3O4/碘化油磁流體，并將其應(yīng)用于腫瘤熱療中。本文的主要研究?jī)?nèi)容為:
　　(1)有機(jī)鐵鹽Fe(acac)3為研究對(duì)象，對(duì)不同溶劑，反應(yīng)時(shí)間和添加劑合成的產(chǎn)物進(jìn)行研究，獲得疏水性的MNPs。5mL苯醚和20mL油胺為反應(yīng)溶劑，200℃下反應(yīng)9h后得到疏水性MNPs，比飽和磁化強(qiáng)度為48emu/

5、g。10mL油胺和10mL乙二醇為反應(yīng)溶劑，200℃下反應(yīng)8h制備出疏水性MNPs，產(chǎn)物的純度高，結(jié)晶性能好，比飽和磁化強(qiáng)度最高為76.8emu/g。添加劑硬脂酸和油酸可以促進(jìn)晶粒的生長(zhǎng)，提高產(chǎn)物的結(jié)晶性能，但由于添加劑的包裹，MNPs的磁性能出現(xiàn)了不同程度的降低。
　　(2)對(duì)無(wú)機(jī)鐵鹽在乙二醇和油胺溶劑中合成的MNPs進(jìn)行了研究。研究結(jié)果顯示，F(xiàn)eCl3·6H2O為前驅(qū)體在200℃反應(yīng)8h得到的MNPs，結(jié)晶性能好，接近于球形，

6、比飽和磁化強(qiáng)度高達(dá)90emu/g，具有良好的疏水性。該制備方法在比較低的溫度下進(jìn)行，成本低，設(shè)備簡(jiǎn)單，避免了二次改性所造成的污染和磁性能的降低。MNPs的形貌，尺寸和磁性能受油胺和乙二醇比值，F(xiàn)e3+濃度，添加劑等因素的影響。油胺的含量越多，顆粒的粒徑越小，通過(guò)增加乙二醇的含量，可以獲得空心結(jié)構(gòu)的MNPs。Fe3+濃度的變化會(huì)改變顆粒的尺寸，進(jìn)一步影響到磁性能。油酸能夠使MNPs的單晶結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)閳F(tuán)簇狀結(jié)構(gòu)。硬脂酸能夠抑制顆粒的生長(zhǎng)，加入

7、量為1mmol時(shí)，MNPs的平均粒徑從71.38nm減小到41.73nm。
　　(3)對(duì)Fe3O4的制備和生長(zhǎng)機(jī)理進(jìn)行了探討，F(xiàn)e3O4的生成主要是基于油胺的還原作用，苯醚或乙二醇為重要的補(bǔ)充劑，不同形貌Fe3O4顆粒的生長(zhǎng)機(jī)理不同，根據(jù)形貌的不同可以分為奧斯瓦爾德熟化，氣體形成的軟模板以及顆粒的自組裝。
　　(4)將不同形貌，尺寸和磁性能的MNPs試樣分散在碘化油中，制備MNPs/碘化油磁流體，對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示

8、，磁流體的穩(wěn)定性主要受顆粒形貌和大小的影響。以3mmolFeCl3·6H2O，10mL油胺，10mL乙二醇和0.8mmol硬脂酸制備的產(chǎn)物的穩(wěn)定性最好，在碘化油中穩(wěn)定懸浮長(zhǎng)達(dá)30天。對(duì)不同磁流體在交變磁場(chǎng)中的產(chǎn)熱情況進(jìn)行研究，磁流體的SAR值最高可以達(dá)到117.8W/g，能夠?qū)崿F(xiàn)快速升溫，MNPs的比飽和磁化強(qiáng)度是影響SAR值的重要因素，但不是唯一的影響因子。研究了MNPs含量和電流強(qiáng)度對(duì)磁流體磁熱效應(yīng)的影響，通過(guò)MNPs的熱耗散機(jī)理，

9、磁流體的能量耗散P與磁場(chǎng)強(qiáng)度和頻率成正比關(guān)系，當(dāng)顆粒尺寸大于17nm時(shí)，P值與尺寸的變化成反比，因此尺寸也同樣是影響SAR的一個(gè)因素。
　　(5)采用直接接觸法對(duì)MNPs的細(xì)胞毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)，MNPs的濃度濃度越低，對(duì)細(xì)胞的毒性越弱。MNPs/碘化油磁流體注射到裸鼠的腋下腫瘤位置，在電流60A的交變磁場(chǎng)中進(jìn)行磁熱療，磁流體具有較好的磁熱效應(yīng)，腫瘤處溫度可以達(dá)到熱療溫度42℃以上，腫瘤細(xì)胞明顯凋亡。熱療對(duì)周圍組織沒有影響，具有局部熱療