磁性納米材料的微波法制備及其在栓塞磁感應(yīng)熱療中的應(yīng)用研究.pdf

1、近來，基于四氧化三鐵(Fe3O4)功能納米材料在腫瘤磁感應(yīng)熱療、磁共振成像(MRI)、免疫分析及靶向藥物傳遞等諸多生物醫(yī)用方面所取得的矚目成果，如何實現(xiàn)其可控制備及滿足臨床需求，已成為利研工作者們競相追求的目標。目前在高性能磁性納米利料的合成策略中，以高溫?zé)峤鉃榇淼闹髁髦苽浞椒ūM管在顆粒的形貌調(diào)控及尺寸窄分布方面已取得不俗成績，但鑒于其合成過程中存在的瓶頸如無法避免的反應(yīng)熱梯度、相對苛刻的反應(yīng)條件等嚴重制約了后續(xù)應(yīng)用。為此，發(fā)展更為適

2、宜的合成方法解決上述瓶頸，以探究其制備機理，拓展材料的相關(guān)性能，進而實現(xiàn)以貼近臨床為目標的研究已經(jīng)成為當(dāng)前磁性納米材料領(lǐng)域的前沿課題之一。
　　我們采用微波輔助高溫?zé)峤獾姆椒?，選擇高沸點溶劑作為反應(yīng)媒介、乙酰丙酮鐵為前驅(qū)體，在較低能耗的反應(yīng)條件下快速制備出單分散的Fe3O4納米顆粒（產(chǎn)率90.1％）。通過設(shè)計系列的微波升溫實驗及借助矢量網(wǎng)絡(luò)分析儀進行相關(guān)差異分析，并利用拉曼光譜實時追蹤反應(yīng)過程來對微波制備機理進行研究。最終我們發(fā)現(xiàn)

3、并證實了磁性納米顆粒在微波制備過程中能夠有效吸收電磁波能量并將其同步轉(zhuǎn)化為熱能供給顆粒生長。正是基于高效等恒的“內(nèi)熱”熱效應(yīng)，不僅消除了反應(yīng)過程管壁熱梯度，還實現(xiàn)了在低能耗下的快速穩(wěn)定制備。此工作揭露了微波輔助高溫?zé)峤庵苽浯偶{材制的機制，并有望通過多模微波實現(xiàn)可控的規(guī)模制備。
　　納米顆粒尺寸是決定其電磁性能的關(guān)鍵因素，為此，論文還重點研究了交變磁場磁熱效應(yīng)與微波吸收性能對尺寸的依賴性。我們通過微波輔助高溫?zé)峤夥ㄖ苽淞怂姆N分別從單

4、疇到多疇過渡的不同尺寸(4nm、20nm、50nm、200nm)Fe3O4納米顆粒，在熱療頻率(390kHz及780kHz)及微波頻段(2-18GHz)對它們的尺寸依賴電磁性能進行了詳細研究。結(jié)果表明，單疇尺寸為20nm的顆粒SAR值最大;而在微波頻段，其RL值隨著尺寸的增加而增加且最大吸收與微波熱療頻段相吻合。此外，我們借助微磁學(xué)(OOMMF)對不同尺寸的磁顆粒在電磁場中的磁化過程以及與電磁波相互作用所涉及到的能量變化進行了模擬研究。

5、結(jié)果發(fā)現(xiàn)，顆粒與電磁波的耦合以及顆粒間偶極相互作用將有效影響微波吸收行為。這部分的內(nèi)容有望為將來的微波熱療提供具有參考價值的依據(jù)。
　　為向臨床應(yīng)用方向發(fā)展，我們利用快速膜乳化技術(shù)制備了尺寸在100-1000μm可調(diào)的PLGA磁微球并對其制備工藝進行優(yōu)化，在此基礎(chǔ)上建立了一個基于膜乳化平臺的大尺寸微球制備體系。在對微球完成系列性能表征及體外評價后，我們與江蘇省腫瘤醫(yī)院介入科展開合作，設(shè)計并發(fā)展出一個針對兔子原位肝癌的栓塞磁感應(yīng)熱療

6、治療策略。在數(shù)字減影血管造影(DSA)引導(dǎo)下，通過結(jié)合經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞(TAE)及磁熱療技術(shù)，使用上述所制備的磁微球在VX2兔原位肝癌模型身上展開相應(yīng)的療效評價。實驗劃分為栓塞組、栓塞熱療組、交變磁場組（不栓塞僅進行交變場輻照）及對照組同步進行。實驗結(jié)果表明，對照組及交變磁場組的受試模型因沒有得到有效治療，在建模4周后出現(xiàn)了腫瘤的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移以及不同程度的體內(nèi)轉(zhuǎn)移，而接受介入治療的模型動物其腫瘤生長得到有效抑制且無轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)。隨后，在交變磁場

7、下對接受介入的模型動物進行熱療并開腔插入光纖進行同步測溫追蹤。結(jié)果顯示，腫瘤邊緣的升溫達15℃以上，而正常肝組織則無明顯升溫現(xiàn)象。此外，在同樣的熱療條件下將肝臟取出進行離體熱療可觀察到上述同樣的現(xiàn)象。最后，針對腫瘤標志物(p53，VEGF及ALDH1A1)的表達差異并結(jié)合生化指標、病理切片的結(jié)果，初步證實這種結(jié)合栓塞的磁感應(yīng)熱療策略安全有效，能最大程度地抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移。相關(guān)工作為日后利用栓塞磁微球?qū)崿F(xiàn)基于肝癌的臨床介入-磁感應(yīng)協(xié)同治