溫敏聚合物復(fù)合材料的制備以及在生物檢測(cè)和藥物緩釋方面的應(yīng)用.pdf

1、由于響應(yīng)型聚合物對(duì)外界條件的微小變化能做出敏感反應(yīng)，因此這類(lèi)高分子在催化、分析檢測(cè)、生物醫(yī)藥等領(lǐng)域引起相當(dāng)大的研究興趣。在本論文中，我們結(jié)合可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移(RAFT)聚合的先進(jìn)方法，合成了多種結(jié)構(gòu)明確的溫敏聚合物，并成功構(gòu)筑了功能性聚合物復(fù)合材料。另外，利用改性的RAFT試劑，通過(guò)RAFT聚合方法可控地制備了由無(wú)規(guī)共聚物或者嵌段共聚物組成的具有溫敏特性的納米膠囊，然后采用共價(jià)鍵或者非共價(jià)鍵連接的手段實(shí)現(xiàn)對(duì)聚合物膠囊的表面修飾。本論

2、文所包含的工作具體分為以下幾個(gè)方面:
　　(1).本文設(shè)計(jì)合成了具有可調(diào)控金屬增強(qiáng)熒光的Ag@熒光聚合物核-殼納米顆粒。合成的核殼雜化納米顆粒是由Ag納米顆粒作為核和不同最低臨界溶解溫度(LCST)的溫敏共聚物作為殼組成的。RAFT試劑含有羧基活性基團(tuán)，易于對(duì)其改性，通過(guò)酯化反應(yīng)將羥基改性的羅丹明B(RB-OH)連接到RAFT試劑的末端。由于RAFT聚合對(duì)聚合產(chǎn)物的分子量和分子量分布具有很好的調(diào)控，因此，我們通過(guò)改變兩種單體的摩爾

3、比，合成了具有不同LCST的共聚物。另外，以改性的RAFT試劑(CETP-RB)聚合兩種單體得到了具有不同LCST的熒光溫敏聚合物。因?yàn)閹€基(-SH)或者硫代酯(-C(S)-S)鍵與Au或者Ag納米材料有很強(qiáng)的配位作用，而本文所用的RAFT試劑恰好含有三硫代碳酸酯鍵，通過(guò)Ag-S配位作用，將含有RAFT試劑的熒光聚合物連接到Ag納米顆粒表面。通過(guò)改變體系溫度，溫敏響應(yīng)的Ag@copolymer復(fù)合材料的熒光強(qiáng)度會(huì)發(fā)生改變，具有金屬調(diào)控?zé)?/p>

4、光增強(qiáng)的效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，當(dāng)聚合物的聚合度為350時(shí)，Ag@熒光聚合物納米顆粒具有最大熒光增強(qiáng)效應(yīng)。另外，由于聚合物是連接熒光團(tuán)和納米顆粒的“橋梁”，體系溫度改變會(huì)使溫敏聚合物發(fā)生伸展和收縮變化，從而改變了熒光團(tuán)到Ag納米顆粒的距離，導(dǎo)致熒光發(fā)射強(qiáng)度的改變。因此，通過(guò)檢測(cè)熒光復(fù)合材料的熒光發(fā)射強(qiáng)度的變化，也間接反映了溫敏聚合物隨著溫度變化的相轉(zhuǎn)變過(guò)程。
　　(2).合成具有定向給藥以及藥物載體自降解的納米顆粒是目前智能藥物傳輸

5、體系的一大研究熱點(diǎn)。本文我們?cè)O(shè)計(jì)合成了具有溫度響應(yīng)特性和自降解功能的藥物載體，實(shí)現(xiàn)可控的藥物釋放。在合成二氧化硅球的過(guò)程中，將溫敏共聚物聚異丙基丙烯酰胺-丙烯酰胺(P(NIPAM-co-AM))和藥物分子同時(shí)包裹在球內(nèi)。結(jié)合了溫敏聚合物的溫度響應(yīng)特性，研究了二氧化硅載體在加熱處理和未加熱處理的情況下，藥物分子的釋放情況。結(jié)果表明，在同一種溶劑中，加熱處理的二氧化硅載體，藥物分子釋放較快。同時(shí)，還對(duì)藥物載體在不同介質(zhì)中的藥物釋放情況進(jìn)行了

6、研究，發(fā)現(xiàn)溫敏聚合物藥物載體在pH5.0的緩沖溶液中釋放速率比在pH7.4的緩沖溶液中釋放速率大。更重要的是，在加熱處理的過(guò)程中，藥物載體會(huì)快速解離變成碎片，這一特性使載體易于排出體外，減少體內(nèi)積累的毒性。通過(guò)TEM，UV-vis和共聚焦顯微鏡對(duì)載體可控藥物釋放和載體自降解過(guò)程進(jìn)行了表征。另外，通過(guò)細(xì)胞毒性測(cè)試發(fā)現(xiàn)合成的溫敏共聚物/二氧化硅載體具有很好的生物相容性和很低的毒性，這使得該藥物載體具有良好的應(yīng)用前景。
　　(3).基于

7、聚合物膠囊的高負(fù)載量和低毒性，我們?cè)O(shè)計(jì)合成了具有近紅外光(NIR)和谷胱甘肽(GSH)雙重響應(yīng)以及藥物緩釋、光熱效應(yīng)和載體自降解特性的聚合物膠囊@GO智能載體。首先，以RAFT試劑修飾的SiO2作為鏈轉(zhuǎn)移劑和N，N'-雙（丙烯酰）胱胺作為交聯(lián)劑，通過(guò)RAFT聚合“grafting from”方法交聯(lián)聚合單體異丙基丙烯酰胺(NIPAM)和丙烯酰胺(AM)，得到交聯(lián)聚合物包覆的SiO2納米顆粒。然后，利用HF酸刻蝕掉二氧化硅模板，得到空心的

8、P(NIPAM-co-AM))聚合物膠囊(PC)。封裝了藥物之后，利用GO表面的電負(fù)性，通過(guò)靜電吸附將GO包覆在溫敏聚合物膠囊表面，制備了GO包覆的溫敏聚合物載體(PC@Go)。另外，GO獨(dú)特的的二維片層結(jié)構(gòu)和近紅外光熱效應(yīng)，使負(fù)載在膠囊表面的GO具有雙重作用，一方面防止藥物分子提前釋放;另一方面，在NIR照射下，GO吸收近紅外光產(chǎn)生熱量，使載體周?chē)臏囟壬撸瑢?shí)現(xiàn)細(xì)胞光熱治療。另外，體內(nèi)含有的GSH，能夠還原聚合物交聯(lián)劑中的二硫鍵，使

9、載體解離成GO和線(xiàn)性聚合物，不但能促使藥物分子的快速釋放，而且還可以減少載體積累的毒性。另外，我們以宮頸癌細(xì)胞(HeLa細(xì)胞)作為癌細(xì)胞模型，研究了復(fù)合材料的毒性和光熱效應(yīng)。
　　(4).利用相同的合成方法，本文又合成靶向分子葉酸修飾的溫敏嵌段共聚物膠囊。為了避免載體的快速降解，帶來(lái)藥物分子釋放過(guò)快的危害，我們合成了小尺寸不降解的聚合物膠囊，利于較長(zhǎng)時(shí)間的藥物控制緩釋。采用小尺寸的二氧化硅球作為模板，通過(guò)RAFT原位聚合制備了聚合

10、物包覆的二氧化硅球。利用HF酸刻蝕掉二氧化硅模板，得到尺寸100 nm左右的聚合物膠囊，這個(gè)尺寸利于細(xì)胞吞噬及排出體外。通過(guò)共價(jià)鍵連接，將葉酸修飾在聚合物膠囊表面，使其帶有靶向性。而聚合物載體負(fù)載的吲哚菁綠(ICG)，不但有熒光特性，還具有近紅外吸收，可用于生物影像和光熱治療。另外，由于聚合物膠囊具有溫度響應(yīng)特性，使用近紅外光照射時(shí)，ICG吸收近紅外光產(chǎn)生熱量，導(dǎo)致聚合物載體發(fā)生相轉(zhuǎn)變，加速藥物分子釋放。在藥物緩釋和靶向光熱治療方面，多