聚乙二醇—聚乳酸-β-環(huán)糊精的合成及其作為藥物載體的性能研究.pdf

1、多肽和蛋白質(zhì)類藥物多數(shù)是親水性大分子藥物，在體內(nèi)對(duì)強(qiáng)酸敏感且易被酶降解，存留時(shí)間太短，不易透過(guò)腸粘膜，生物利用度低，常需反復(fù)給藥，給患者造成精神痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，開(kāi)展多肽、蛋白類生物大分子藥物緩釋制劑的研究具有非常重要的意義。阿霉素(DOX)具有很好的抗癌活性，然而其細(xì)胞毒性很高，應(yīng)用受到限制。因此研究納米粒子作為DOX的藥物載體同樣具有非常重要的意義。
　　我們分別使用線型聚乙二醇(MPEG8K，Mn=8，000)、四臂聚乙

2、二醇(4armPEG，Mn=10000&20000)為大分子引發(fā)劑，用辛酸亞錫(Sn-oct)為催化劑，用熔融聚合的方法合成了一系列不同分子量和不同臂數(shù)的聚乙二醇-聚乳酸共聚物(MPEG-PLA&4armPEG-PLA)，進(jìn)一步將PEG-PLA末端羥基羧基化生成PEG-PLA-COOH。用對(duì)甲基苯磺酰氯與β-環(huán)糊精反應(yīng)將環(huán)糊精6位羥基活化并使之與乙二胺反應(yīng)生成乙二胺環(huán)糊精(CDen)。最后將CDen與PEG-PLA-COOH偶聯(lián)合成PE

3、G-PLA-β-CD。對(duì)所合成的共聚物使用傅利葉紅外光譜(FT-IR)、核磁共振(NMR)、凝膠滲透色譜(GPC)、示差掃描量熱(DSC)等進(jìn)行表征。用非水滴定法測(cè)定PEG-PLA-COOH末端羧基取代率。將所合成的PEG-PLA和PEG-PLA-β-CD溶于二氯甲烷/氯仿中，取一定量的牛血清白蛋白(BSA)水溶液滴入到高分子的有機(jī)溶液中，用超聲的方法將其乳化，構(gòu)建反相膠束。用動(dòng)態(tài)光散射(DLS)測(cè)定反相膠束的粒徑(200nm-300n

4、m)，用掃描電子顯微鏡(SEM)驗(yàn)證反相膠束的形態(tài)。通過(guò)比較反相膠束在氘代氯仿中的核磁共振氫譜和高分子在DMSO-d6中的的核磁共振氫譜，證實(shí)了反相膠束具有親水內(nèi)核和疏水外殼的核-殼結(jié)構(gòu)。通過(guò)反相膠束對(duì)BSA包封率的測(cè)定發(fā)現(xiàn)，PEG-PLA-β-CD反相膠束對(duì)BSA的包封率和載藥量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于PEG-PLA。以雙蒸水為釋放介質(zhì)，研究了高分子組成、結(jié)構(gòu)和環(huán)糊精等因素對(duì)BSA釋放的影響。隨后，將BSA進(jìn)一步轉(zhuǎn)移到生物相容的油酸乙酯中。最后測(cè)量釋

5、放七天的水相中BSA和用作對(duì)照的BSA溶液的圓二色譜，證實(shí)從反相膠束釋放出來(lái)的BSA保持完整的二級(jí)結(jié)構(gòu)。
　　運(yùn)用透析法使上述合成的高分子自組裝成膠束并包載抗癌藥物阿霉素(DOX)。用DLS研究了包載DOX的膠束和空白膠束的粒徑，闡述了高分子組成、結(jié)構(gòu)對(duì)膠束粒徑的影響。釋放實(shí)驗(yàn)證明，在pH為7的緩沖溶液中DOX幾乎不釋放，在pH為4的緩沖溶液中膠束對(duì)DOX的釋放速度平緩。由于癌細(xì)胞的pH值低于正常細(xì)胞，因此該方法在抗癌藥物的控制釋