基于計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的維甲酸類(lèi)、黃酮類(lèi)和茋類(lèi)化合物的篩選和細(xì)胞活性評(píng)價(jià).pdf

1、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是多學(xué)科相互交叉滲透的領(lǐng)域，它以計(jì)算機(jī)為基礎(chǔ)，模擬和計(jì)算配體小分子與受體大分子之間的關(guān)系。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的手段十分豐富，包括藥效團(tuán)模型、分子對(duì)接、同源模建和計(jì)算機(jī)輔助靶標(biāo)識(shí)別等。
　　維甲酸alpha受體（RARα）是治療急性早幼粒白血病的關(guān)鍵靶標(biāo)之一，本文首先從受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)出發(fā)利用Discovery Studio 2.5中的三維定量構(gòu)效關(guān)系模塊對(duì)RARα激動(dòng)劑分子建立結(jié)合親和力模型(KI模型)和藥效模型（E

2、C50模型）。通過(guò)參數(shù)驗(yàn)證、Fischer隨機(jī)驗(yàn)證和最大無(wú)偏驗(yàn)證得到KI模型和EC50模型的最優(yōu)藥效團(tuán)模型分別是Hypo1K和Hypo7E。利用Hypo1K和Hypo7E對(duì)美國(guó)癌癥中心(NCI)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選，對(duì)具有CAS編號(hào)的化合物進(jìn)行文獻(xiàn)搜索，發(fā)現(xiàn)篩選結(jié)果中有6個(gè)化合物已經(jīng)被證實(shí)對(duì)白血病細(xì)胞或者其他腫瘤細(xì)胞有抑制作用。通過(guò)驗(yàn)證和篩選結(jié)果的活性數(shù)據(jù)，可以推斷出Hypo1K和Hypo7E是可信賴(lài)的尋找新型RARα激動(dòng)劑的工具。

3、>　　其次本文測(cè)試本課題組合成的黃酮衍生物對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2和人正常肝細(xì)胞L-O2的體外增殖抑制作用，結(jié)果顯示化合物9(IC50=9.0μmol/L)、29(IC50=5.5μmol/L)和37（IC50=6.6μmol/L）對(duì)HepG2細(xì)胞有很強(qiáng)的抑制作用。對(duì)于L-O2細(xì)胞的體外增殖抑制作用實(shí)驗(yàn)中，只有化合物23(IC50=8.2μmol/L)顯示出較強(qiáng)的抑制作用。將有活性的化合物分子提交到PharmMapper平臺(tái)上進(jìn)行潛在靶標(biāo)

4、篩選得到可能作用的靶標(biāo)——胸苷酸合成酶，并用分子對(duì)接進(jìn)行驗(yàn)證。
　　最后本文測(cè)試本課題組合成的茋類(lèi)化合物對(duì)HepG2和L-O2細(xì)胞的體外增殖抑制作用，結(jié)果顯示當(dāng)苯乙烯基團(tuán)的苯環(huán)有二甲氧基雙取代時(shí)，苯并咪唑環(huán)上的N原子無(wú)甲基取代的化合物(S001:IC50=26.3μmol/L，S005:IC50=48.2μmol/L和S007:IC50=52.2μmol/L)要比有甲基取代的化合物（S002:IC50=77.6μmol/L，S00