G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)并行化預(yù)測(cè)的研究.pdf

1、G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的結(jié)構(gòu)特征及其在信號(hào)傳導(dǎo)中的重要作用，決定了其可以作為重要的藥物靶標(biāo)，GPCR在制藥領(lǐng)域中占有極其重要的地位。由于生化實(shí)驗(yàn)方法很難得到其三維結(jié)構(gòu)，所以通過(guò)計(jì)算機(jī)方法預(yù)測(cè)其結(jié)構(gòu)具有重大意義。本文在GPCR結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)中引入并行技術(shù)，研究GPCR骨架和側(cè)鏈結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)問(wèn)題。
　　 考慮到GPCR跨膜螺旋區(qū)域(TMH)同源性較高，而連接TMH的loop區(qū)域同源性很低，本文基于當(dāng)前主流的GPCR蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法提出了

2、一種并行化的GPCR骨架結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法pGPCR。該方法在構(gòu)建TMH區(qū)域時(shí)采用基于模板的方法，在構(gòu)建loop時(shí)采用從頭預(yù)測(cè)的方法。將并行技術(shù)引入到loop預(yù)測(cè)中，在loop并行折疊過(guò)程中考慮到loop之間的相互影響，使得整個(gè)預(yù)測(cè)過(guò)程更加符合自然的折疊過(guò)程。用pGPCR對(duì)最新的權(quán)威測(cè)試中兩個(gè)案例的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行了預(yù)測(cè)，從整體結(jié)果集的質(zhì)量上來(lái)看，本文方法不僅在TMH部分能夠取得好的結(jié)果，而且結(jié)果集中ECL2部分質(zhì)量也較高。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，對(duì)于具

3、有β折疊這種loop之間存在強(qiáng)烈相互影響的loop區(qū)域，本文預(yù)測(cè)的結(jié)果也更加接近天然結(jié)構(gòu)。
　　 在GPCR側(cè)鏈預(yù)測(cè)研究方面，本文首先改進(jìn)了GPCR側(cè)鏈搜索空間生成方法，考慮了側(cè)鏈之聞的相互影響，提出了一種基于四層推理模型的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體庫(kù)構(gòu)造方法，并對(duì)3種GPCR蛋白質(zhì)進(jìn)行了側(cè)鏈預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了本文生成的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體庫(kù)質(zhì)量接近予流行的方法。本文又采用了新的側(cè)鏈預(yù)測(cè)并行搜索方法，在共享信息素矩陣的基礎(chǔ)上，并行化多個(gè)蟻群，并多樣化各個(gè)蟻