熱熔噴霧冷凍技術(shù)制備掩味頭孢呋辛酯干混懸劑的研究.pdf

1、頭孢呋辛（Cefuroxime），屬于第二代頭孢菌素，由英國GlaxoSmithKline公司首先開發(fā)成功并獲得專利，并于1978年在英國、愛爾蘭、德國和意大利率先上市，商品名為“Zinacef”，隨后在全球許多國家地區(qū)銷售。其對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對大多數(shù)G-和G+具有較高活性，安全性好，成為臨床上頗具價值的廣譜抗生素。
　　頭孢呋辛口服后胃腸道對其吸收極少，據(jù)GlaxoSmithKline公司申請的專利4267320披露，在

2、頭孢呋辛的C4羧基上引入酯基，得到頭孢呋辛酯（Cefuroxime Axetil,CFA），可增強其親酯性和在胃腸道中的穩(wěn)定性，大大地提高了口服吸收率。頭孢呋辛酯本身并不具有抗菌活性，口服吸收后迅速被體液和血液中的非特異性酶水解生成頭孢呋辛而發(fā)揮抗菌作用，從而得到廣泛地應(yīng)用。
　　國內(nèi)已上市的的頭孢呋辛酯劑型有片劑、膠囊劑、顆粒劑和干混懸劑。干混懸劑由于具有吸收良好、便于攜帶、易于服用，適合嬰幼兒、兒童、老人及其他吞服困難的患者使

3、用等優(yōu)勢，在臨床應(yīng)用中起到不可或缺的重要地位。然而，頭孢呋辛酯味極苦，采用普通工藝制備的干混懸劑嚴(yán)重影響患者服藥順應(yīng)性。對此，需采用現(xiàn)代化掩味技術(shù)解決這一缺陷。目前常用的掩味技術(shù)有添加矯味劑或甜味劑、藥物微囊化、離子交換法、固體分散體法、包合法、噴霧干燥包衣等方法。但頭孢呋辛酯具有味極苦、服用劑量大、濕熱不穩(wěn)定等特點，上述掩味方法對該藥并不適用。
　　國內(nèi)目前采用的掩味手段為，以硬脂酸作為掩味包衣材料，將頭孢呋辛酯與熔融狀態(tài)的硬脂

4、酸混合在一起，冷卻后粉碎成具有一定粒度的顆粒。該方法由于破壞了包衣層的完整性而無法達(dá)到掩味的要求。
　　現(xiàn)在熱熔噴霧冷凍包衣這一新技術(shù)面世并已成功應(yīng)用于藥物制劑的生產(chǎn)。熱熔噴霧冷凍包衣是在一定溫度下（溫度通常高于熱熔材料的熔點而低于其他物料的熔點）將混合均勻的熔融輔料和其他物料通過霧化器分散成霧狀液滴，并在冷凍室內(nèi)與冷空氣充分接觸進(jìn)行熱交換，使霧狀液滴迅速凝固，在高效旋風(fēng)分離器內(nèi)完成氣固分離得到極細(xì)粉體或細(xì)顆粒半成品或成品的一種特

5、殊包衣手段。
　　本文采用熱熔噴霧冷凍技術(shù)制備出掩味的頭孢呋辛酯微粒，并將該微粒及其他輔料通過流化床頂噴制粒制備干混懸劑，成功實現(xiàn)頭孢呋辛酯苦味的掩蓋，并且提高頭孢呋辛酯包衣微粒的溶出度。該方法對設(shè)備技術(shù)要求低，操作簡便易行，可實現(xiàn)工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)，且能很好掩蓋頭孢呋辛酯的苦味。用頭孢呋辛酯包衣微粒制備的干混懸劑沖服方便，口感好，患者順應(yīng)性高，尤其適用嬰幼兒、兒童、老人及其他吞服困難的患者服用。
　　本課題在參考大量掩味技術(shù)、

6、熱熔噴霧冷凍方面的專利、文獻(xiàn)，充分了解頭孢呋辛酯的理化性質(zhì)、分析方法、制劑工藝等信息的基礎(chǔ)上，設(shè)計一系列實驗，對熱熔噴霧冷凍制備頭孢呋辛酯包衣微粒所用的熱熔包衣材料、致孔劑、工藝參數(shù)進(jìn)行考察研究，并采用一系列方法對所制備的頭孢呋辛酯包衣微粒進(jìn)行表征。初步制備了掩味的頭孢呋辛酯干混懸劑，并對其進(jìn)行質(zhì)量考察和穩(wěn)定性考察。全文共分為八部分：
　　第一章：對頭孢呋辛酯、掩味技術(shù)及評價方法、熱熔噴霧冷凍技術(shù)進(jìn)行概述。
　　第二章：簡要

7、概述熱熔噴霧冷凍的實驗原理和工藝流程。
　　第三章：建立頭孢呋辛酯的溶出紫外分光光度測定法和含量測定的高效液相色譜法。
　　第四章：采用熱熔噴霧冷凍技術(shù)制備頭孢呋辛酯包衣微粒?？疾炝税ㄖ|(zhì)包衣材料與藥物比例、致孔劑的種類、致孔劑與脂質(zhì)包衣材料比例、霧化壓力、冷凍溫度等處方工藝因素對掩味的頭孢呋辛酯微粒的影響。
　　第五章：對熱熔噴霧冷凍技術(shù)制備頭孢呋辛酯包衣微粒的處方工藝進(jìn)行優(yōu)化。
　　第六章：頭孢呋辛酯微粒的