頭孢呋辛鈉耦合結(jié)晶新工藝研究.pdf

1、頭孢呋辛鈉是第二代頭孢菌素類藥物市場(chǎng)的領(lǐng)軍產(chǎn)品。目前臨床上使用的頭孢呋辛鈉產(chǎn)品，存在著質(zhì)量不穩(wěn)定、產(chǎn)品色級(jí)差等嚴(yán)重問(wèn)題。通過(guò)本論文的研究工作，開(kāi)發(fā)了一種新型耦合結(jié)品工藝，制備出性質(zhì)穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉，并對(duì)其耦合結(jié)晶過(guò)程的工藝進(jìn)行了系統(tǒng)工程的研究，實(shí)現(xiàn)了該新工藝的全程優(yōu)化。具體研發(fā)內(nèi)容如下：
　　 依據(jù)測(cè)出的XRPD數(shù)據(jù)，通過(guò)模擬軟件Materials Studio4.4對(duì)其進(jìn)行指標(biāo)化的方法進(jìn)行晶體結(jié)構(gòu)解析，首次測(cè)定出頭孢呋辛鈉的晶

2、體結(jié)構(gòu)，確定了頭孢呋辛鈉晶體的晶胞參數(shù)。并且運(yùn)用熱重(TG)、傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜儀(FT-IR)、差式掃描量熱儀(DSC)等手段對(duì)頭孢呋辛鈉晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。通過(guò)對(duì)不同溶劑體系下頭孢呋辛鈉的晶習(xí)研究，篩選出頭孢呋辛鈉最佳晶習(xí)的溶劑體系，并在此基礎(chǔ)上考察了成核方式，溶析劑種類和物理場(chǎng)對(duì)產(chǎn)品晶習(xí)的影響。
　　 采用動(dòng)態(tài)法測(cè)定了頭孢呋辛的結(jié)晶熱力學(xué)規(guī)律。利用激光法測(cè)定了頭孢呋辛酸和頭孢呋辛鈉的溶解度方程并進(jìn)行了關(guān)聯(lián)。分別考察了溶劑類型

3、和溫度對(duì)頭孢呋辛酸和頭孢呋辛鈉溶解度的影響。確定了適合頭孢呋辛酸溶解以及頭孢呋辛鈉結(jié)晶的最佳溶劑組成。同時(shí)考察了不同操作條件(如攪拌強(qiáng)度、初始組成以及溫度等)對(duì)介穩(wěn)區(qū)寬度的影響。為研究結(jié)晶過(guò)程中的成核機(jī)理提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　 利用高效液相色譜法探討了頭孢呋辛鈉的水溶液在不同條件下(溶液初始濃度值、溫度、pH值、EDTA二鹽溶液等)的降解動(dòng)力學(xué)。確定了頭孢呋辛鈉在水溶液中的降解反應(yīng)級(jí)數(shù)，推斷出其反應(yīng)速率常數(shù)和反應(yīng)活化能

4、等。
　　 通過(guò)測(cè)定頭孢呋辛鈉在丙酮-水體系中的誘導(dǎo)期，發(fā)現(xiàn)隨著初始丙酮組分的增加，誘導(dǎo)期減??；又依據(jù)實(shí)驗(yàn)測(cè)定出的其過(guò)飽和度與相應(yīng)誘導(dǎo)期相關(guān)曲線圖，證明在研究范圍之內(nèi)頭孢呋辛鈉以初級(jí)均相成核為主，根據(jù)初級(jí)成核理論，判定頭孢呋辛鈉的生長(zhǎng)機(jī)理為擴(kuò)散控制生長(zhǎng)。
　　 在頭孢呋辛鈉的形態(tài)學(xué)、結(jié)晶熱力學(xué)、降解動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)研究與結(jié)晶過(guò)程實(shí)驗(yàn)、分析的基礎(chǔ)上，以頭孢呋辛鈉產(chǎn)品質(zhì)量提升為主要的優(yōu)化目標(biāo)，建立了反應(yīng)-溶析-冷卻耦合結(jié)晶新工藝及