頭孢呋辛鈉耦合結晶新工藝研究.pdf

1、頭孢呋辛鈉是第二代頭孢菌素類藥物市場的領軍產(chǎn)品。目前臨床上使用的頭孢呋辛鈉產(chǎn)品，存在著質量不穩(wěn)定、產(chǎn)品色級差等嚴重問題。通過本論文的研究工作，開發(fā)了一種新型耦合結品工藝，制備出性質穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉，并對其耦合結晶過程的工藝進行了系統(tǒng)工程的研究，實現(xiàn)了該新工藝的全程優(yōu)化。具體研發(fā)內(nèi)容如下：
　　 依據(jù)測出的XRPD數(shù)據(jù)，通過模擬軟件Materials Studio4.4對其進行指標化的方法進行晶體結構解析，首次測定出頭孢呋辛鈉的晶

2、體結構，確定了頭孢呋辛鈉晶體的晶胞參數(shù)。并且運用熱重(TG)、傅里葉轉換紅外光譜儀(FT-IR)、差式掃描量熱儀(DSC)等手段對頭孢呋辛鈉晶體結構進行表征。通過對不同溶劑體系下頭孢呋辛鈉的晶習研究，篩選出頭孢呋辛鈉最佳晶習的溶劑體系，并在此基礎上考察了成核方式，溶析劑種類和物理場對產(chǎn)品晶習的影響。
　　 采用動態(tài)法測定了頭孢呋辛的結晶熱力學規(guī)律。利用激光法測定了頭孢呋辛酸和頭孢呋辛鈉的溶解度方程并進行了關聯(lián)。分別考察了溶劑類型

3、和溫度對頭孢呋辛酸和頭孢呋辛鈉溶解度的影響。確定了適合頭孢呋辛酸溶解以及頭孢呋辛鈉結晶的最佳溶劑組成。同時考察了不同操作條件(如攪拌強度、初始組成以及溫度等)對介穩(wěn)區(qū)寬度的影響。為研究結晶過程中的成核機理提供了基礎數(shù)據(jù)和實驗依據(jù)。
　　 利用高效液相色譜法探討了頭孢呋辛鈉的水溶液在不同條件下(溶液初始濃度值、溫度、pH值、EDTA二鹽溶液等)的降解動力學。確定了頭孢呋辛鈉在水溶液中的降解反應級數(shù)，推斷出其反應速率常數(shù)和反應活化能

4、等。
　　 通過測定頭孢呋辛鈉在丙酮-水體系中的誘導期，發(fā)現(xiàn)隨著初始丙酮組分的增加，誘導期減小；又依據(jù)實驗測定出的其過飽和度與相應誘導期相關曲線圖，證明在研究范圍之內(nèi)頭孢呋辛鈉以初級均相成核為主，根據(jù)初級成核理論，判定頭孢呋辛鈉的生長機理為擴散控制生長。
　　 在頭孢呋辛鈉的形態(tài)學、結晶熱力學、降解動力學系統(tǒng)研究與結晶過程實驗、分析的基礎上，以頭孢呋辛鈉產(chǎn)品質量提升為主要的優(yōu)化目標，建立了反應-溶析-冷卻耦合結晶新工藝及