一鍋法合成頭孢呋辛鈉的工藝研究.pdf

1、頭孢呋辛鈉療效好、副作用低、療效確切及對β-內酰胺酶穩(wěn)定等優(yōu)點，為廣大醫(yī)生患者所歡迎，在國內外得到廣泛的應用，因此對頭孢呋辛鈉合成工藝的研究具有重要意義。頭孢呋辛鈉國內國外報道有多條合成路線，主要的工藝路線是以7-ACA為原料，先制成關鍵中間體3-脫乙酰-7-氨基-頭孢烷酸（D-7ACA），然后經過兩條途徑得到產品。第一條途徑是將D-7ACA的C3-位羥甲基改造成氨甲酰氧甲基，再在C7-位引入側鏈化合物(SMIF)得到頭孢呋辛酸固體粗品

2、，與成鹽劑反應制得頭孢呋辛鈉。第二條途徑是將C7-位引入側鏈化合物(SMIF)得到脫乙酰頭孢呋辛酸固體粗品，再將C3-位羥基改造成氨甲酰氧甲基得到頭孢呋辛酸固體，成鹽后制得頭孢呋辛鈉。
　　本論文關于一鍋法合成頭孢呋辛鈉的工藝研究的方法是基于上述所說的第二種合成途徑，同時在國內現(xiàn)有的工藝的基礎上進行了優(yōu)化，主要的工藝革新路線為直接以脫乙酰頭孢呋辛酸經3位氨甲?；?、脫色得到頭孢呋辛酸溶液，頭孢呋辛酸溶液直接成鹽，再結晶、離心、干燥得

3、到頭孢呋辛鈉成品。本文就頭孢呋辛的合成路線和工藝條件進行了實驗研究，旨在簡化工藝操作路線、提高收率、降低成本等，使頭孢呋辛的生產更有利于進行工業(yè)化生產。
　　本論文主要包括以下幾方面的內容:
　　(1)縮合反應步驟工藝參數(shù)優(yōu)化與選擇。本文考察了反應溫度對縮合反應的影響，結果發(fā)現(xiàn)當反應溫度過低時，縮合產物的純度偏低，而當反應溫度升至-12℃，副產物脫乙酰頭孢呋辛酸形成的內酯明顯增多，達到了9.6％。本文也考察了縮合反應時間對脫

4、乙酰頭孢呋辛酸殘留及縮合反應產物頭孢呋辛酸純度的影響，結果發(fā)現(xiàn)，隨者反應時間的延長，縮合產物純度呈現(xiàn)先上升后下降得趨勢，當反應時間為40分鐘時，縮合產物純度最高。所以通過單因素實驗分析，合適的反應溫度應在-18～-22℃，縮合反應時間定為40分鐘為宜。
　　(2)水解步驟工藝參數(shù)優(yōu)化與選擇。實驗表明，水解溫度在26℃時，收率最高。而水解溫度對產品的純度影響不大。水解溫度過低，水解不完全，縮合產物在產品中略有殘留。綜合考慮，水解溫度

5、在22～26℃較合適。
　　(3)重排反應步驟工藝參數(shù)的優(yōu)化與選擇。為了考察重排堿對產品色極的影響，本文選用了氨水、碳酸鈉和碳酸氫鈉三種弱堿進行實驗，結果發(fā)現(xiàn)碳酸氫鈉作為重排的堿，產品色級最優(yōu)，最穩(wěn)定。主要原因為碳酸鈉，氨水堿性較強，造成產品聚合，影響產品色級。所以選用碳酸氫鈉作為重排堿。
　　(4)結晶步驟的攪拌轉速優(yōu)化與選擇。在成品色級合格的基礎上，對各個色級進行加速實驗，結果發(fā)現(xiàn)，使用乙醇作為引晶溶劑，頭孢呋辛鈉的色級

6、穩(wěn)定，質量穩(wěn)定。適當?shù)臄嚢杷俣瓤梢越o晶體提供更多的碰撞機會，并使溶液濃度保持均一，能夠給晶體生長提供穩(wěn)定的外部環(huán)境。因此合適的攪拌轉速是晶體良好的必要條件之一。實驗中，采用250r/min的產品粒度分布比較集中、均勻，色級穩(wěn)定性好，此攪拌速率為實驗條件下攪拌的最佳速率。
　　(5)溶劑殘留的分析。采用一鍋法合成頭孢呋辛鈉時，在產品中檢測到的殘留溶劑有丙酮、乙醇，而影響溶劑殘留的主要因素為產品的晶型和干燥效果，因此產品應干燥徹底，產