硫酸艾沙康唑鎓的合成工藝研究.pdf

1、目的：由于真菌病給人類的生命帶來了巨大的傷害，尤其近幾十年來人類廣泛應用廣譜抗生素、激素等又加劇了真菌病的蔓延，使深部真菌感染已成為癌癥病人、AIDS病人及免疫喪失病人死亡的因素之一，因此開發(fā)價格低廉、安全有效的抗真菌藥物是非常有必要的。其中艾沙康唑（Isavuconazole）為新一代三唑類抗真菌藥，是由瑞士巴塞利亞（Basilea）和日本的安斯泰來（Astellas）公司共同研發(fā)的，于2015年FDA批準在美國上市，目前國內(nèi)并無廠家

2、上市，該藥物以水溶性前藥硫酸艾沙康唑鎓的形式靜脈注射或口服給藥，它能通過抑制真菌細胞色素P45014DM的生物功能干擾其細胞壁的形成，最終達到抗真菌的作用。本論文在總結(jié)分析多條文獻報道的合成路線基礎(chǔ)上，選用了一條起始原料和試劑相對廉價易得、操作簡單可控、符合綠色工業(yè)要求的合成路線，對硫酸艾沙康唑鎓的合成工藝進行改進和優(yōu)化，為其工業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)。
　　方法：本工藝以（2R,3R）-3-(2,5-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-

3、[1,2,4]三氮唑-1-基-硫代酰胺、4-（2-溴乙?；┍诫妗?-甲氨基吡啶-3-甲醇、1-氯乙基氯甲酸酯及Boc-肌氨酸為起始物料，經(jīng)取代、內(nèi)關(guān)環(huán)、縮合、脫保護基及陰離子交換等反應最終得到硫酸艾沙康唑鎓。對所選路線的每一步進行工藝優(yōu)化和操作細節(jié)的改進，利用質(zhì)譜、紫外、核磁共振氫譜、碳譜以及二維相關(guān)譜等方法對硫酸艾沙康唑鎓進行結(jié)構(gòu)鑒定。通過對工藝的研究和破壞實驗，合成出工藝中可能產(chǎn)生的部分雜質(zhì)，并進行結(jié)構(gòu)確證。
　　結(jié)果：找到