達(dá)沙替尼的合成工藝研究.pdf

1、慢性粒細(xì)胞白血病(chronic granulocytic leukemia)是一種影響血液及骨髓的惡性腫瘤,大約占到成人白血病的20％。它的特點(diǎn)是產(chǎn)生大量不成熟的白細(xì)胞,這些白細(xì)胞在骨髓內(nèi)聚集,抑制骨髓的正常造血;并且能夠通過(guò)血液在全身擴(kuò)散,導(dǎo)致病人出現(xiàn)貧血、容易出血、感染及器官浸潤(rùn)等。慢性粒細(xì)胞白血病可以分為慢性期、加速期和急變期三個(gè)階段。羥基脲、白消安是最初用于治療慢性粒細(xì)胞白血病的藥物,造血干細(xì)胞移植、干擾素、阿糖胞苷等治療手段

2、成一度作為慢性粒細(xì)胞白血病的一線治療手段,直到酪氨酸酶抑制劑的出現(xiàn)。酪氨酸激酶抑制劑是一種小分子靶向藥物,根據(jù)它們上市的時(shí)間和作用機(jī)制可以大致分為三類:第一代酪氨酸激酶抑制劑的代表藥是甲磺酸伊馬替尼,至今仍占有很大的市場(chǎng)份額;第二代酪氨酸激酶抑制劑的代表藥物是達(dá)沙替尼(Dasatinib),這一類藥物是多靶向的高親和力的藥物,親和力遠(yuǎn)大于第一代酪氨酸激酶抑制劑,具有很大的市場(chǎng)潛力,也是我們本課題研究的重點(diǎn);第三代酪氨酸激酶抑制劑至今尚處

3、于開(kāi)發(fā)階段,還沒(méi)有上市的藥物。
　　達(dá)沙替尼(Dasatinib),化學(xué)名為:N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺(一水合物),商品名為:sprycel,是由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的一種口服酪氨酸激酶抑制劑。達(dá)沙替尼于2006年6月28日通過(guò)美國(guó)FDA的優(yōu)先審批,其適應(yīng)癥為甲磺酸伊馬替尼(Imatinibmesylate)耐藥或不能耐受的慢性骨髓性

4、白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴細(xì)胞急變期)的成人患者。同時(shí),FDA也經(jīng)正常程序批準(zhǔn)達(dá)沙替尼治療對(duì)其他療法耐藥或不能耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞性白血病成人患者。達(dá)沙替尼在產(chǎn)品問(wèn)世當(dāng)年即取得了良好的銷售業(yè)績(jī),2010年第一季度的銷售收入同比增長(zhǎng)49%,達(dá)到1.31億美元。2011年的市場(chǎng)銷售額躍升為8.03億美元。我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)于2011年9月8日批準(zhǔn)施達(dá)賽(達(dá)沙替尼,Dasatinib)用于慢性髓性白血病

5、的二線治療。該產(chǎn)品專利至今處于駁回狀態(tài)。現(xiàn)階段,國(guó)內(nèi)只有少數(shù)幾家公司在開(kāi)發(fā)此產(chǎn)品,且處于早期研發(fā)階段。因此,對(duì)其合成工藝進(jìn)行研究具有重大實(shí)際價(jià)值。
　　本文簡(jiǎn)述了達(dá)沙替尼的作用機(jī)制及研究進(jìn)展。重點(diǎn)研究了達(dá)沙替尼的合成方法,通過(guò)對(duì)合成路線的研究,確定以2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯,二碳酸二叔丁酯,二氯化磷酸苯酯(PDCP),2-氯-6-甲基苯胺,三氟乙酸,4,6-二氯-2-甲基嘧啶,N-(2-羥乙基)哌嗪為起始原料,經(jīng)過(guò)2-氨基噻唑-

6、5-甲酸乙酯的氨基保護(hù)、酯水解、與氨縮合、脫保護(hù)、親核取代、取代等六步反應(yīng)制得達(dá)沙替尼,改進(jìn)了文獻(xiàn)的方法,對(duì)其重要中間體的最優(yōu)反應(yīng)途徑進(jìn)行了研究,同時(shí)制定了重要中間體的質(zhì)量控制方法。我們對(duì)Cope-5的合成進(jìn)行了著重研究,最終確定了用Cope-4與二氯-6-甲基苯胺在二氯化磷酸苯酯(PDCP)酰胺縮合劑的催化條件下的合成方法。降低了對(duì)反應(yīng)條件的要求(若采用先用草酰氯反應(yīng)得到酰氯再與氨縮合的方法,需要嚴(yán)格控制無(wú)水條件),大大簡(jiǎn)化了反應(yīng)的操

7、作,并且使反應(yīng)收率由原來(lái)的80.6%提高到了98%。此外,我們對(duì)Cope-6的合成也進(jìn)行了研究,最終確定了Cope-5在25℃三氟乙酸的條件下脫去氨基保護(hù)劑Boc,副反應(yīng)最少,得到的Cope-6純度最高,且反應(yīng)收率達(dá)到91%。
　　該工藝穩(wěn)定可控、原料廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和且易于控制,后處理簡(jiǎn)便,各步反應(yīng)產(chǎn)物均為固體,且副反應(yīng)較少,除了最終產(chǎn)品達(dá)沙替尼需要重結(jié)晶精制外,其他中間體均可以直接用于下一步反應(yīng),適合于工業(yè)化生產(chǎn)。合成的達(dá)