氯苯那敏有關(guān)物質(zhì)的合成研究.pdf

1、　　保證藥品安全有效是藥品研發(fā)和評(píng)價(jià)所遵循的一個(gè)基本原則；其次藥品質(zhì)量的穩(wěn)定可控性是保證藥品安全有效的基礎(chǔ)；最后雜質(zhì)研究是藥品質(zhì)量研究一個(gè)重要方面。總之,雜質(zhì)的研究是一項(xiàng)系統(tǒng)工程,與工藝研究、質(zhì)量研究的其他項(xiàng)目、穩(wěn)定性研究、藥理毒理及臨床研究存在密切關(guān)系,直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。
　　氯苯那敏作為一種抗過(guò)敏藥,在臨床上有著廣泛的使用。對(duì)其進(jìn)行規(guī)范的研究具有一定的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。為了對(duì)氯苯那敏的生產(chǎn)工藝進(jìn)行很好的質(zhì)

2、量控制,本課題參考相關(guān)文獻(xiàn),并研究氯苯那敏的合成工藝路線,得出了其有關(guān)物質(zhì)A、B、C出現(xiàn)的原因及相應(yīng)的合成路線。
　　有關(guān)物質(zhì)A以對(duì)氯苯乙腈、氯代胺鹽酸鹽為原料,甲苯作為溶劑,在堿性條件下發(fā)生取代反應(yīng)得到,其收率為 31%。其化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜、碳譜、和質(zhì)譜進(jìn)行確證。
　　有關(guān)物質(zhì) B 以對(duì)氯苯乙腈、2-溴代吡啶為原料,堿性條件下發(fā)生取代,生成紅棕色固體10.73 g,收率為71.0%。然后以甲苯為溶劑,在氨基鈉

3、作用下,與氯代胺鹽酸鹽發(fā)生親核取代反應(yīng)棕紅色油狀物3.12g,收率67.8%,兩步反應(yīng)總收率為48.1%,其化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜、碳譜、質(zhì)譜進(jìn)行確證。
　　有關(guān)物質(zhì) C 以馬來(lái)酸氯苯那敏為原料,經(jīng)堿化反應(yīng)直接得到氯苯那敏,收率為95%。第二步去甲基化反應(yīng)采用氯甲酸乙酯做為去甲基化試劑,反應(yīng)條件溫和,所用試劑易于得到,采用柱層析的方法進(jìn)行分離提純,收率為51.4%,最后使用甲基氯化鎂脫去乙氧甲?；?得到最終產(chǎn)物2.23g,收率