西地那非藥物的全合成研究.pdf

1、西地那非(sildenafil，商品名：Viagra，Revatio等)是美國輝瑞公司于1997年開發(fā)上市的新型磷酸二酯酶v型抑制劑，至今仍然是美國最暢銷的藥物。西地那非主要臨床應(yīng)用于勃起功能障礙(ED)、肺循環(huán)高壓(PH)、高原病、婦女不孕癥、肺動脈高壓等疾病。目前“偉哥”有效成分西地那非的生產(chǎn)仍然處于美國輝瑞原始專利保護期內(nèi)，現(xiàn)在只有輝瑞獨家生產(chǎn)和銷售，價格非常昂貴，因此在合成工藝改進和創(chuàng)新方面引起了國內(nèi)外科研工作者的廣泛關(guān)注。

2、r>　　 本文在西地那非合成專利和文獻的基礎(chǔ)上，結(jié)合最新報道的化學(xué)反應(yīng)，設(shè)計了兩條合成路線。路線一為收斂式，共15步，本章主要進行了中間體Ⅱ的合成，完成了前8步，總產(chǎn)率為42.2％。首次創(chuàng)新性地設(shè)計了芳基鹵代物中間體和嘧啶衍生物中間體通過Heck反應(yīng)來合成目標(biāo)產(chǎn)物，摒棄了以往所有專利和文獻中利用2-乙氧基苯甲?；苌锱c1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺進行酰胺化、縮合關(guān)環(huán)的傳統(tǒng)步驟，且關(guān)鍵中間體嘧啶衍生物是一個新化合物，關(guān)

3、于其合成目前還沒有報道，這里采用最新報道的硫氰酸甲酯成環(huán)反應(yīng)來合成此中間體。路線二是一條鏈?zhǔn)剑?2步，完成了前8步，總產(chǎn)率為32.3％。以草酸二乙酯為起始原料，經(jīng)過酮酯縮合、肼解環(huán)合、甲基化、酯水解、硝化、脫羧、亞錫還原、酰胺化、硫氰酸甲酯環(huán)合、脫硫氧化成酮、氯磺酰化、磺酰胺化共12步反應(yīng)合成西地那非兩條路線均通過硫氰酸甲酯關(guān)環(huán)、脫硫氧化實現(xiàn)苯環(huán)與嘧啶衍生物的連接，具有創(chuàng)新性。其中第6步涉及1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸的