基于智能計算的生物網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建算法的研究.pdf

1、隨著人類基因組計劃(HGP)的完成，人類進(jìn)入后基因組時代。研究也從單純分析基因堿基構(gòu)成，逐漸轉(zhuǎn)向特定功能基因的研究。細(xì)胞是一個復(fù)雜的非線性系統(tǒng)，任何細(xì)胞活動都需要多個基因、多個蛋白質(zhì)以及多種代謝物共同作用來完成，僅僅對單個基因進(jìn)行分析很難獲得其具體生物學(xué)功能，于是人們逐步開始探索多個基因、多個蛋白質(zhì)之間的相互關(guān)系。
　　生物網(wǎng)絡(luò)是研究生物分子之間相互關(guān)系的一個重要工具。它能直觀反映基因、蛋白質(zhì)、代謝物以及環(huán)境之間相互作用的規(guī)律，對

2、在分子水平上認(rèn)識基因和蛋白質(zhì)功能具有重要作用。同時，也能幫助揭示新陳代謝、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞分化、細(xì)胞生成和凋亡等細(xì)胞活動規(guī)律，為下一步進(jìn)行新藥開發(fā)、疾病預(yù)防和治療提供重要理論依據(jù)。
　　生物網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建十分困難，傳統(tǒng)上利用人工方法通過生物實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行，這種方法不但費時費力，效率也很低。隨著生物技術(shù)特別是高通量技術(shù)發(fā)展，大量生物數(shù)據(jù)被測定出來，人工方法也越來越不能適應(yīng)生物數(shù)據(jù)的快速增長，因此，人們開始探索使用計算方法來自動完成生物網(wǎng)絡(luò)的

3、構(gòu)建。
　　本文就是從這個思路出發(fā)，利用計算智能的方法，通過反向工程學(xué)原理，對生物網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行自動構(gòu)建。對于生物網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，本文分為動態(tài)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建和靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建兩部分。動態(tài)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建是指基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(GRN)的構(gòu)建，是通過算法學(xué)習(xí)基因表達(dá)的時間序列數(shù)據(jù)，自動構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)調(diào)控模型，進(jìn)而分析其動力學(xué)特性。靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建是指蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，是通過算法學(xué)習(xí)蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)，建立蛋白質(zhì)相互作用的預(yù)測模型，進(jìn)而確定網(wǎng)絡(luò)中的邊（

4、即存在相互作用的蛋白質(zhì)對）。對于這兩個問題的研究，本文主要創(chuàng)新之處在于:
　　1、提出使用基于質(zhì)量作用定律的模型描述基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
　　描述基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的模型有很多，微分方程模型由于能反映基因調(diào)控的動力學(xué)特性而廣受歡迎。傳統(tǒng)的微分方程模型大都基于S-System模型，但該模型僅是一個經(jīng)典數(shù)學(xué)模型，其參數(shù)沒有具體生物學(xué)含義，因此即使模型被建立起來也難以對其進(jìn)行解釋。為解決這個問題，本文提出基于質(zhì)量作用定律的微分方程模型(MA)

5、。MA模型基于經(jīng)典生化反應(yīng)定律——質(zhì)量作用定律，方程推導(dǎo)充分考慮基因調(diào)控的生物機(jī)制，能更精確反映基因相互作用的真實情況。此外，該模型的所有參數(shù)都可解釋，有利于人們進(jìn)一步分析基因調(diào)控背后的規(guī)律。
　　2、提出基于質(zhì)量作用模型的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)自動構(gòu)建算法。
　　MA模型雖然具有參數(shù)生物學(xué)含義明確、生物理論基礎(chǔ)扎實的特點，但如何通過基因表達(dá)的時間序列數(shù)據(jù)，自動構(gòu)建該模型仍是一個需要解決的問題。本文提出基于種群的增量學(xué)習(xí)算法(PBIL

6、)和三角法差分進(jìn)化算法(TDE)的混合算法，用于MA模型的構(gòu)建。該算法分兩步進(jìn)行，第一步是利用改進(jìn)的PBIL算法推導(dǎo)基因之間的相互作用（“激活”、“抑制”或“無調(diào)控”），構(gòu)建出MA模型的結(jié)構(gòu)。第二步是在第一步的基礎(chǔ)上，利用TDE算法優(yōu)化MA模型的參數(shù)，使計算出的數(shù)據(jù)與真實生物實驗數(shù)據(jù)在最大程度上擬合。為驗證該算法，實驗在人工合成網(wǎng)絡(luò)、酵母菌的IRMA合成網(wǎng)絡(luò)、簡化的IRMA合成網(wǎng)絡(luò)、大腸桿菌的SOS DNA修復(fù)網(wǎng)絡(luò)上進(jìn)行，結(jié)果表明，該方

7、法不僅能夠完成基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)MA模型的自動構(gòu)建，而且與其他方法相比，該方法構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)也更加準(zhǔn)確。
　　3、提出使用基于時間延遲的質(zhì)量作用模型(TDMA)描述基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
　　基因調(diào)控過程并不是一個瞬時完成的過程，期間涉及到很多化學(xué)反應(yīng)環(huán)節(jié)，而這些環(huán)節(jié)都需要消耗一定的時間。傳統(tǒng)的微分方程模型大都不考慮時間延遲，這顯然是不符合事實的。為解決這個問題，本文在MA模型的基礎(chǔ)上引入了時間延遲，提出TDMA模型，使用時滯微分方程去替代原

8、來的常微分方程，這樣可以更加精細(xì)的刻畫基因調(diào)控的真實過程。
　　4、提出基于延遲質(zhì)量作用模型的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)并行化自動構(gòu)建算法。
　　對TDMA模型的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)自動構(gòu)建算法仍采用PBIL和TDE的混合算法。但由于時間參數(shù)的引入造成了計算復(fù)雜度提升，為解決這個問題，本文利用消息傳遞接口模型(MPI)，將上述網(wǎng)絡(luò)自動構(gòu)建算法進(jìn)行并行化改進(jìn)，使該算法能充分利用主流處理器的多個核心，實現(xiàn)算法加速。實驗在三個基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模體協(xié)調(diào)-1型

9、前饋環(huán)、非協(xié)調(diào)-1型前饋環(huán)、雙扇網(wǎng)絡(luò)，以及酵母菌的簡化IRMA合成網(wǎng)絡(luò)中進(jìn)行，結(jié)果表明，該方法不僅能夠成功的推導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和參數(shù)，也能夠成功推導(dǎo)出基因調(diào)控延遲。
　　5、提出基于集成概率神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測算法。
　　構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的一個重要問題就是尋找存在相互作用的蛋白質(zhì)對，即預(yù)測蛋白質(zhì)之間是否存在相互作用。蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測中最常用的方法是基于蛋白質(zhì)序列的方法。但由于蛋白質(zhì)序列十分簡單，如何選擇合適的特征

10、來表示蛋白質(zhì)序列就顯得至關(guān)重要。以前的方法都是選擇單一的較優(yōu)特征或者選擇多個特征形成組合特征，然后輸入預(yù)測模型計算。然而，選擇單一特征往往不能全面反映蛋白質(zhì)的特性，而選擇多個特征雖然比較全面，但也存在計算量大，多個特征相互干擾的問題。為了解決這個問題，本文提出基于集成概率神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測方法。該方法首先利用11種不同的蛋白質(zhì)理化性質(zhì)和自協(xié)方差(AC)方法對蛋白質(zhì)序列進(jìn)行特征提取，獲得11個不同的特征向量。然后，利用11個不同的概率神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)