生物網絡的逆向建模與分析.pdf

1、如何從海量的數據中準確有效地獲得基因間相互作用的信息，構建合適的形式化模型，研究分析基因間的關系并從中發(fā)現生物學規(guī)律，是后基因組時代的重要課題。本文基于基因表達譜數據，對肺癌和Parkinson疾病的內在機理進行了探討，具體內容如下：
　　1、利用肺組織在正常和癌癥不同分型—腺癌（AC）和小細胞肺癌（SCLC）的基因表達譜數據，構建相應的基因相關網絡。通過比對這些網絡的結構參數，發(fā)現正常和肺癌的基因網絡結構具有明顯的差異。進一步地

2、，根據每個基因在不同網絡中的度、介數和核數的差異，得到9個結構性關鍵基因，其中7個基因有文獻支持與肺癌相關。我們預測另外兩個基因AKT1和REL可能對肺癌的發(fā)生發(fā)展或轉移起重要作用。構建正常和肺癌不同分型的基因邏輯網絡。比對這些基因邏輯網絡中的二階邏輯類型分布，發(fā)現正常基因邏輯網絡中，包括邏輯類型1，3，5，8，而在AC和SCLC網絡中，邏輯類型8均沒有出現，邏輯類型5在AC基因邏輯網絡中沒有出現，而邏輯類型2，6和2，4，6分別出現在

3、AC和SCLC基因邏輯網絡中。根據系統(tǒng)結構決定功能的基本原理，上述正常和肺癌不同分型邏輯網絡中二階邏輯類型分布的差異，可能是肺癌發(fā)生、發(fā)展的一個原因或結果，這將對肺癌內在機理的研究提供啟示作用。
　　2、生命系統(tǒng)的內在規(guī)律需要對其適當粗?；蟛拍芡滑F出來。在構建生命系統(tǒng)對應的生物網絡過程中，選擇合適的閾值繼而對網絡進行適當粗粒化是發(fā)現機體內在機理的重要前提。本文提出了一種確定基因網絡閾值的新方法并將其應用于Parkinson疾病內

4、在機理的研究上。利用Parkinson疾病的基因表達譜數據和表型，根據Parkinson表型和基因的關系，分別從基因角度和疾病角度建立Parkinson疾病的表型網絡。對這兩類表型網絡進行比較，當它們的相似度達到最大時，基因網絡的閾值為0.47和0.48。進一步，通過計算表型網絡的特異性和敏感度，發(fā)現閾值也是在0.47和0.48時，特異性和敏感度之和達到極大值，這表明了該方法的有效性。另外，比對疾病和正常狀態(tài)下基因網絡的結構參數，閾值也

5、是在0.47和0.48時兩個基因網絡差異最明顯，進一步驗證了方法的有效性。最后，分析了所確定的基因網絡中有關聯關系的基因所共享的Gene Ontology術語，說明了基因間關系的可靠性。
　　3、根據表型和基因的關系，分析疾病表型間的關聯和發(fā)展對疾病的診斷和治療有重要意義。基于上述確定的基因網絡，利用系統(tǒng)發(fā)生譜的邏輯分析方法逆向構建Parkinson疾病相關基因的邏輯網絡。根據表型和基因的關系推測出Parkinson疾病的表型邏輯

6、網絡，挖掘出表型發(fā)展的66條可能路徑。臨床數據分析發(fā)現，其中49條路徑中運動癥狀的發(fā)展與臨床觀察一致。并且，發(fā)現33條路徑的初始表型為非運動癥狀表型，但臨床觀察上并沒有出現這種情況，可能的原因是這些早期癥狀比較輕微的情況下在臨床觀察中容易被忽略。我們預測4個非運動癥狀—沮喪、焦慮、幻覺和人格改變是Parkinson疾病的初始表型。這種發(fā)掘Parkinson疾病表型發(fā)展路徑的方法也可用于其他疾病表型發(fā)展的預測，將對疾病的診斷、治療提供有益