新型萊啉系列近紅外光熱納米藥物的制備與腫瘤診療研究.pdf

1、近紅外光激活的光熱治療可以有效彌補(bǔ)傳統(tǒng)癌癥治療手段的不足。但是目前常用的近紅外有機(jī)光熱分子（如菁類、卟啉類等）的光穩(wěn)定性差,光降解會嚴(yán)重影響材料的光熱轉(zhuǎn)化穩(wěn)定性。因此,開發(fā)一種兼具穩(wěn)定化學(xué)結(jié)構(gòu)和較高光熱轉(zhuǎn)化效率的近紅外有機(jī)納米試劑,將有效提高腫瘤治療的效率及醫(yī)學(xué)安全性。萊啉(Rylene)系列化合物是一類重要的有機(jī)染料,這類化合物的物理性能優(yōu)異、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,在可見光-近紅外區(qū)域范圍(Vis-NIR,波段范圍:400-1100nm)具有

2、較高的消光系數(shù),高度可調(diào)控的光學(xué)性質(zhì),以及酸堿、強(qiáng)光、高熱穩(wěn)定性。萊啉化合物是優(yōu)良的光學(xué)分子,在光電領(lǐng)域已經(jīng)得到廣泛的關(guān)注和深入的研究。但是由于其剛性平面的分子結(jié)構(gòu),其在極性生物溶劑中表現(xiàn)出很低的溶解度,這一缺陷嚴(yán)重限制了萊啉系列化合物在生命醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,尤其是癌癥精確診療的應(yīng)用。在此,本論文設(shè)計(jì)并合成了一系列高度水溶性近紅外萊啉系列大分子（基于PDI、TDI和QDI分子核）,通過超分子自組裝技術(shù)得到一系列光熱納米藥物,重點(diǎn)研究了材料的光診

3、療（光聲成像和光熱治療）性質(zhì),并進(jìn)一步評價了這類新型光熱試劑的癌癥治療效果及生物安全性。
　　首先,分別通過在PDI分子內(nèi)構(gòu)建“推-拉”電子結(jié)構(gòu)和拓展PMI分子的π-共軛度(TDI、QDI),得到了三種具有近紅外光吸收特點(diǎn)的萊啉分子“核”。為了提高萊啉分子的水溶性和生物安全性,通過化學(xué)修飾和ATRP聚合方法,在三種分子“核”周圍分別引入了不同拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的水溶性大分子“外殼”,并通過NMR、GPC和MALDI-TOF-MS等表征手段確

4、定了大分子精確的化學(xué)結(jié)構(gòu)。這一系列“核-殼”拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的大分子具有明顯的雙親性質(zhì),在π-π作用力、氫鍵和靜電等驅(qū)動力下,大分子可以在水溶液中自組裝成為實(shí)心超分子納米膠束。通過透射電子顯微鏡(TEM)觀測和動態(tài)光散射(DLS)測試表征進(jìn)一步確定了納米膠束結(jié)構(gòu)和尺寸,即外圍親水性大分子包裹聚集的萊啉分子內(nèi)核。組裝后的納米膠束結(jié)構(gòu)不僅提高了萊啉分子的極性溶劑穩(wěn)定性、生物相容性,還增加了萊啉分子間振動交換能量幾率,使光熱效果顯著增強(qiáng)。
　　

5、其次,重點(diǎn)研究萊啉化合物的光學(xué)性質(zhì)和光熱轉(zhuǎn)化能力。實(shí)驗(yàn)表明,隨著π-共軛度的延長,基于PDI、TDI和QDI的三種萊啉大分子的特征吸收光譜逐漸紅移,分別在630nm、690nm和780nm處表現(xiàn)出強(qiáng)烈的光吸收能力;在對應(yīng)激光輻射下,三種納米藥物在水溶液中均表現(xiàn)出顯著的光熱效應(yīng),且光熱轉(zhuǎn)化效率隨著π-共軛度延長而明顯提高;而且在經(jīng)歷多次激光輻射后,萊啉光熱納米藥物的光吸收能力和光熱轉(zhuǎn)化能力均基本沒有下降,表現(xiàn)出超高的光熱穩(wěn)定性。
　

6、　利用其優(yōu)異的光熱效應(yīng),萊啉光熱納米藥物分別在假體和活體水平表現(xiàn)出高性能光聲成像能力。在假體水平,萊啉光熱納米藥物發(fā)射出穩(wěn)定的特征光聲信號及良好的造影效果;在活體水平,將萊啉光熱納米藥物靜脈注射入負(fù)瘤小鼠體內(nèi),研究其在腫瘤組織處的成像能力和藥物代謝過程。通過腫瘤病灶不同時間點(diǎn)的光聲信號監(jiān)測,最終確定了藥物最佳富集時間以及高分辨的腫瘤影像。由此我們初步得出定論,萊啉化合物可以作為一類新型光聲造影劑應(yīng)用于腫瘤影像診斷領(lǐng)域。
　　最后,

7、我們在細(xì)胞和活體水平重點(diǎn)評價了萊啉光熱納米藥物的生物安全性和腫瘤光熱治療效果。由于其穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)和外圍生物相容性大分子“殼”層包覆,萊啉光熱納米藥物在不同細(xì)胞系及健康小鼠(BALB/C)的臟器和血液中,均沒有表現(xiàn)出明顯的生物毒性,表現(xiàn)出較高的藥物安全性。在激光輻射下,強(qiáng)烈的光熱效應(yīng)可以快速地殺死小鼠皮下的惡性腫瘤組織。在藥物代謝動力學(xué)指導(dǎo)下,經(jīng)過萊啉納米藥物光熱治療后的小鼠腫瘤逐步消退至痊愈,表皮損傷恢復(fù)。萊啉系納米藥物在保證生物安全

8、性的同時具有良好的光熱抗腫瘤治療效果。因此,萊啉系列化合物作為超穩(wěn)定、高性能光熱試劑,在光聲成像和光熱治療等生命醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有較高的應(yīng)用價值。
　　綜上,本論文制備的萊啉光熱納米藥物具有以下三個特點(diǎn):1）穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)和高生物相容性,這是生物醫(yī)用光熱材料須具備的基本性質(zhì);2）近紅外吸收能力及較高的光熱轉(zhuǎn)化效率,可以有效降低藥物使用劑量和激光輻射對生物體帶來的二次損害;3）優(yōu)異的光熱穩(wěn)定性,確保使用過程中性能穩(wěn)定,避免藥物在體內(nèi)分解帶