酶-化學(xué)法合成兩親性無規(guī)共聚高分子藥物及其組裝與抗腫瘤活性研究.pdf

1、與傳統(tǒng)的小分子藥物相比，聚合物-藥物偶聯(lián)物（或稱高分子藥物）及基于藥物聚合物形成的納米粒子，具有降低藥物毒副作用，延長藥物作用時(shí)間，緩釋可控，以及增強(qiáng)腫瘤靶向性等優(yōu)勢，因此受到了廣泛的關(guān)注。本論文發(fā)展了一種酶/化學(xué)法合成含抗腫瘤藥物的兩親無規(guī)共聚物的方法，并將這些含藥物的共聚物自組裝構(gòu)筑一系列膠束納米粒子，考察了膠束的形貌、體外藥物緩釋行為、細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)以及對接種了A549肺癌細(xì)胞的小白鼠的腫瘤抑制作用。
　　論文發(fā)展了多官能團(tuán)藥

2、物和糖可聚合單體的酶促選擇性合成方法。利用酶促選擇性酯交換反應(yīng)得到阿糖胞苷(Ara-C)、2'-脫氧-5-氟尿苷(FUDR)和吉西他濱的藥物可聚合單體，并結(jié)合自由基聚合反應(yīng)與葡萄糖、半乳糖、乳糖可聚合單體反應(yīng)合成了含藥物的兩親無規(guī)共聚物。合成了兩種具有不同PEG分子量（PEG350、 PEG1000）的單甲氧基PEG甲基丙烯酸酯，并利用其與吉西他濱可聚合單體的自由基共聚反應(yīng)，制備了兩種具有不同吉西他濱含量和PEG鏈段長度的兩親無規(guī)共聚物

3、。這些聚合物的結(jié)構(gòu)都通過IR、NMR、GPC等現(xiàn)代儀器分析手段確認(rèn)。
　　論文實(shí)現(xiàn)了兩親無規(guī)藥物聚合物在水相中的自組裝，制備了一系列聚合物膠束納米粒子。利用含藥物的兩親無規(guī)共聚物在水相中的自組裝，構(gòu)筑了一系列糖基/PEG修飾的聚合物膠束納米粒子，并考察了藥物聚合物在水相中的自組裝能力，初步探討了其自組裝機(jī)理。同時(shí)考察了藥物含量、初始水含量、靜置時(shí)間以及溫度等因素對含吉西他濱藥物聚合物膠束的形貌演變的影響，結(jié)果表明半乳糖/乳糖修飾的

4、含吉西他濱聚合物膠束的形貌隨時(shí)間變化最為明顯，即從球形演變?yōu)槿睿缓笱葑優(yōu)槿湎x狀、桿狀，最后變?yōu)槁菪蔚奈⒚准壗Y(jié)構(gòu)。
　　論文考察了連接葡萄糖/半乳糖并含有雙藥的聚合物膠束體外緩釋行為和體外細(xì)胞毒性。通過研究含阿糖胞苷和FUDR的含糖聚合物膠束在pH=7.4的緩沖溶液中的藥物釋放行為，發(fā)現(xiàn)阿糖胞苷和FUDR藥物小分子都可以從藥物聚合物膠束中緩慢釋放出來。通過考察含雙藥的聚合物膠束的體外細(xì)胞攝取和細(xì)胞毒性，發(fā)現(xiàn)含阿糖胞苷和FUDR

5、雙藥的聚合物膠束可以被HepG2肝癌細(xì)胞攝取，并且對HepG2細(xì)胞具有明顯的生長抑制作用。同時(shí)發(fā)現(xiàn)含半乳糖的雙藥聚合物膠束具有明顯的HepG2肝腫瘤細(xì)胞靶向性，因而具有更好的抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。
　　論文系統(tǒng)考察了PEG修飾的含吉西他濱藥物聚合物膠束的體外緩釋行為、細(xì)胞毒性和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。研究表明:吉西他濱小分子可以從連接不同鏈段長度的PEG藥物聚合物膠束中緩慢釋放出來，其釋放速率與培養(yǎng)介質(zhì)的pH值有關(guān)。并且兩種PEG修飾的含吉西