依折麥布的合成研究.pdf

1、依折麥布(Ezetimibe),又稱為益適純(EZETROL)。它是由先靈葆雅和默克公司合作研發(fā)的降血脂藥物,是一種新型藥物,目前國內(nèi)沒有生產(chǎn)廠家。該藥作用機制獨特,相對其他降血脂藥物副作用小,既可以單用也可以與他汀類藥聯(lián)和使用,市場前景好。
　　 依折麥布有三個手性碳原子,理論上應(yīng)該存在8種異構(gòu)體,合成比較困難。目前國內(nèi)外合成的依折麥布主要有四條路線,且這些路線普遍存在有較長的反應(yīng)步驟、嚴(yán)格的反應(yīng)條件、較低的收率以及較高的成本

2、。為了簡化路線、提高收率、降低成本,本文對其中以(E)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸為起始原料的路線進行改進,改為以4-溴丁酸乙酯為起始原料,經(jīng)Wittig反應(yīng)得到(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸,后經(jīng)酰氯化、酰胺化、縮合、環(huán)合、Waker-Tsuji氧化、CBS還原、催化氫化反應(yīng)合成了依折麥布。該方法中間體更穩(wěn)定,易分離,避免了柱色譜分離。優(yōu)化后的總收率由以前的22.5％增加到了26.3％。用手性HPLC分析了CBS還原后的關(guān)