決奈達(dá)隆類似物的新合成方法探索.pdf

1、本論文設(shè)計(jì)了一條抗心律失常藥物鹽酸決奈達(dá)隆類似物的合成新路線。鹽酸決奈達(dá)隆(Dronedarone)是法國(guó)賽諾菲-安萬(wàn)特公司所開(kāi)發(fā)的抗心律失常藥物，2009年7月份經(jīng)FDA批準(zhǔn)首次在美國(guó)上市，其結(jié)構(gòu)與胺碘酮相似，都是苯并呋喃衍生物，但沒(méi)有碘取代基，減少了碘毒性，而同時(shí)又保持了胺碘酮的治療效果，具有與胺碘酮相似的生理及藥理作用。決奈達(dá)隆適用于心房撲動(dòng)和心房顫動(dòng)患者的心律控制、減慢室性心律和維持竇性心律，臨床上主要用于治療心律失常。因此對(duì)決

2、奈達(dá)隆的研究開(kāi)發(fā)會(huì)帶來(lái)很好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
　　本路線設(shè)計(jì)以4-羥基苯乙酮為起始原料，先在堿性條件下經(jīng)過(guò)與戊酸乙酯的Claisen酮酯縮合反應(yīng)生成1-(4-羥基苯基)庚-1，3-二酮結(jié)構(gòu)，其后在羥基上接上氯丙基，再在Lewis酸催化下與N-甲磺酰基對(duì)苯醌亞胺發(fā)生Michael加成，并進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)并脫水生成具有苯并呋喃結(jié)構(gòu)的中間體。然后此中間體再與二正丁胺發(fā)生親核取代反應(yīng)得到?jīng)Q奈達(dá)隆分子，最后在鹽酸條件下酸化成鹽即

3、得目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸決奈達(dá)隆。
　　而實(shí)際研究過(guò)程中我們發(fā)現(xiàn)，1，3-二酮中間體的結(jié)構(gòu)對(duì)其與對(duì)苯醌亞胺反應(yīng)的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)有著決定性的影響。當(dāng)1，3-二酮端位為甲基時(shí)，生成的產(chǎn)物為預(yù)期的3-苯甲?；?2-烷基苯并呋喃衍生物，而當(dāng)1，3-二酮端位為丁基時(shí)，分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)的區(qū)域選擇性發(fā)生了變化，與苯基相連的羰基優(yōu)先被進(jìn)攻而生成了3-戊酰基-2-苯基苯并呋喃的衍生物。
　　本路線中所涉及的反應(yīng)避免了使用較大毒性的試劑以及重金屬催化劑如鈀和銅等